Senere ændringer til forskriften
Ændrer i/ophæver
Den fulde tekst

Vejledning om sundhedsmæssig vurdering af kemiske stoffer i drikkevand

 

 

Forord

 

Kvalitetskrav til drikkevand er reguleret ved 'Bekendtgørelse om vandkvalitet og tilsyn med vandforsyningsanlæg' af 29. august 1988. I bekendtgørelsen fastsættes blandt andet en række minimumskrav til drikkevandet gennem nogle grænseværdier for en række kemiske stoffer.

 

Til bekendtgørelsen knytter sig en vejledning fra 1984, 'Vandkvalitetskrav til visse stoffer i drikkevandet'.

 

Imidlertid har der gennem de senere år været tiltagende hyppige tilfælde med fund af miljøfremmede kemiske stoffer i grundvand, der anvendes til drikkevandsindvinding og i forbindelse hermed et tiltagende behov for sundhedsmæssig vurdering af kemiske stoffer, som ikke er omfattet af bekendtgørelsen og vejledningen fra 1984.

 

Miljøstyrelsen har foretaget og foretager fortsat sundhedsmæssige vurderinger af en række af sådanne stoffer i forbindelse med afgørelser vedrørende afværgeforanstaltninger eller lukning af drikkevandsforsyninger.

 

Nærværende vejledning 'Sundhedsmæssig vurdering af kemiske stoffer i drikkevand' er en beskrivelse af de principper Miljøstyrelsen anvender ved sundhedsmæssige vurderinger af drikkevand.

 

Vejledningen henvender sig primært til embedslægeinstitutionerne, men er også en imødekommelse af ønsker om, at principperne for Miljøstyrelsens sundhedsmæssige vurderinger er offentligt tilgængelige.

 

Ved udarbejdelsen af vejledningen har der udover Miljøstyrelsen medvirket repræsentanter fra Sundhedsstyrelsen, embedslægeinstitutionerne og Levnedsmiddelstyrelsen.

 

1. Indledning

 

Drikkevand kan indeholde kemiske stoffer, der enten stammer fra jordens naturlige geologiske lag eller fra menneskers aktiviteter. Det tiltagende antal forureningssager har nødvendiggjort, at der udarbejdes retningslinier for fastsættelse af grænseværdier for kemiske stoffer i drikkevandet. Hensigten hermed er at sikre en større grad af ensartethed i behandlingen af disse sager - samt at give befolkningen og de lokale myndigheder mulighed for at vurdere og diskutere baggrunden for de fastsatte grænseværdier.

 

Det er fortsat Miljøstyrelsens grundholdning, at sundhedsskadelige forureninger med kemiske stoffer ikke bør forekomme i drikkevandet.

 

Der kan imidlertid optræde situationer, hvor fastsatte grænseværdier kan have stor betydning som et instrument i behandlingen af sager vedrørende forurenet drikkevand. Det kan være i sager, hvor en drikkevandsforurening pludseligt opdages, og hvor der umiddelbart skal tages stilling til, hvorledes sagen skal håndteres. Det kan også dreje sig om sager, hvor der ikke er mulighed for at skaffe rent grundvand som erstatning for det forurenede drikkevand, eller hvor mulighederne for at skaffe rent drikkevand frem til forbrugeren er udtømte af andre grunde.

 

En grænseværdi for et givet kemisk stof i drikkevand skal sikre, at vandet er såvel æstetisk tilfredsstillende som at det ikke er sundhedsskadeligt. Dette indebærer, at drikkevandet smager godt, er lugtfrit og ser tilfredsstillende ud - samt at det ikke indebærer sundhederisiko for forbrugerne.

 

Miljøstyrelsen har fundet, at det kan have stor betydning for sagsbehandlingen, at de lokale myndigheder kan støtte sig til fastsatte grænseværdier og at de kender baggrunden for deres fastsættelse. Denne vejledning giver desuden anvisninger på, hvorledes grænseværdier kan finde anvendelse på forskellige sundhedsmæssige sikkerhedsniveauer i situationer, hvor det efter omstændighederne er nødvendigt at acceptere en lille sundhedsmæssig risiko, fordi mulighederne for at finde en ideel løsning er udtømte.

 

1.1 Den historiske udvikling

 

Menneskene har i deres omgang med kemikalier gennem tiden haft en mere eller mindre velbegrundet opfattelse af, hvad der måtte anses for at være sikkert og hvad, der var risikobetonet. Denne opfattelse er blevet mere og mere underbygget, og da JECFA (joint FAO/ WHO expert committee on food additives) i 1958 principielt introducerede begrebet 'acceptabel daglig indtagelse' (ADI) blev der lagt et videnskabeligt grundlag for vurdering af kemikalier.(1)

 

ADI blev defineret som den daglige indtagelse eller dosis af et kemisk stof, der kan indtages gennem et helt liv uden at medføre skadevirkninger (på basis af alle oplysninger på det pågældende tidspunkt). JECFA anså en sikkerhedsfaktor på 100 gange i forhold til det niveau, der ikke medfører påviselige skadevirkninger i langtidsdyreforsøg, for at være grundlæggende for fastsættelse af ADI-værdien. Begrebet anvendes først og fremmest i forbindelse med tilsætningsstoffer og bekæmpelsesmiddelrester i levnedsmidler.

 

I 1972 introducerede JECFA PTWI (Provisional Tolerable Weekly Intake) som mest benyttes i forbindelse med de tungmetaller, hvor det specielt er den kumulative effekt, der kan give skadevirkninger.(2)

 

I 1984 udarbejdede WHO (World Health Organisation) 'Guidelines for Drinking Water Quality', som dækker den toksikologiske vurdering af en lang række uorganiske og organiske kemiske stoffer (3) og US EPA har i 1988 offentliggjort 'Drinking Water Standards and Risk Assessment'.(4)

 

I Danmark blev der i 1980 ved en bekendtgørelse, senest ændret i bekendtgørelse nr. 515 af 29. august 1988 om 'Vandkvalitet og tilsyn med vandforsyningsanlæg', fastsat en række grænseværdier for kemiske forureninger i drikkevandet. Disse værdier er i overensstemmelse med EF-direktiv, 80/778/EØF om kvaliteten af drikkevand.

 

Grænseværdierne blev i midten af halvfjerdserne fastsat i et samarbejde mellem landene og var i nogen udstrækning baseret på forudgående arbejde af WHO: 'European Standard for Drinking Water' (1970).

 

Antallet af parametre og arten heraf blev fastsat ud fra de på den tid værende mest sandsynlige naturlige indholdsstoffer og kemiske forureninger af drikkevandet. Ofte er der anvendt samleparametre, d.v.s. mål for summen af koncentrationer af en række specifikke stoffer. Som eksempel herpå kan anføres phenoler, organiske klorforbindelser, pesticider m.v.

 

Værdierne, der blev fastsat for disse samleparametre, kan være smagsgrænser for de stoffer i gruppen, der har den mest udprægede smag, eller detektionsgrænsen for den analysemetode, der på det tidspunkt var almindelig at anvende.

 

I EF-direktivet og i tilsynsbekendtgørelsen er der alene anført de fastsatte grænseværdier. Der blev derfor af Miljøstyrelsen i 1984 udsendt en vejledning: 'Kvalitetskrav for visse stoffer i drikkevandet'. I vejledningen er angivet en dokumentation for de fastsatte værdier for de naturligt forekommende stoffer i vandet.(5)

 

Man var klar over, at der blandt de stoffer, der som samleparameter blev fastsat kravværdi for, var nogle, som kunne være kræftfremkaldende (cancerogene). Videngrundlaget var imidlertid på det tidspunkt ikke tilstrækkeligt udviklet til, at man i EF fandt det rimeligt at fastsætte grænseværdier ud fra bestemte kræft eller cancerrisici.(5)

 

1.2 Kontrol med drikkevandets kvalitet

 

Den kontrol, der sker af drikkevandet i henhold til bekendtgørelse om vandkvalitet og tilsyn med vandforsyningsanlæg, har hidtil været baseret på en kvalificeret udvælgelse af indikatorparametre, som f.eks. chlorid, som er karakteristisk for forureningen især fra spildevand, lossepladsperkolat og gødning i landbruget. Ved ændringen af bekendtgørelsen om vandkvalitet og tilsyn med vandforsyningsanlæg (Bekendtgørelse nr. 515 af 29. august 1988) er der imidlertid lagt op til en mere målrettet indsats mod forureninger med kemikalier, der har været eller stadig anvendes i vandværkers vandindvindingsopland. Kontrollen med sådanne særlige kemiske forureninger skal ske både på det rensede drikkevand og på de enkelte boringer, der forsyner vandværket med grundvand. I bekendtgørelsen er der givet eksempler på valg af analyseparametre til kontrol af forureninger fra en række typiske virksomheder.

 

Denne ændring af kontrolstrategien til også at omfatte særlig karakteristiske forureninger i selve indvindingsoplandet, medfører naturligvis et tilsvarende behov for en vurdering af de kemiske forureninger, man finder, og en stillingtagen til, hvilke indhold, der vil være tolerable på kort sigt (inden en erstatningsvandforsyning kan etableres) og på langt sigt (med eller uden yderligere rensning af drikkevandet).

 

1.3 Problemets omfang

 

Som følge af den forbedrede analyseteknik og videregående drikkevands- og grundvandskontrol, bl.a. omkring gamle lossepladser og fabriksgrunde og i landbrugsområder, har det vist sig, at der flere steder er en forurening på vej mod de grundvandslag, der anvendes til drikkevandsforsyning.

 

Der foreligger ikke nogen samlet opgørelse over problemets omfang, men i større eller mindre grad en registrering af forholdene i de enkelte amter. Som eksempel kan nævnes Storstrøms Amt, hvor man i løbet af 1980-erne har set sig nødsaget til at lukke flere vandværker og etablere nye kildepladser. Det har i dette amt omfattet drikkevand fra 6 vandværker med forsyning til samlet ca. 9.750 personer ud af de i alt 236.000 personer (1986-tal) i amtet, der modtager vandværksvand. Lukningen eller etableringen af nye kildepladser fandt sted på baggrund af screeningsanalyser dels af vand fra indvindingsboringer, der blev vurderet truet ud fra punktkilder og dels af vand fra særlige undersøgelsesboringer. Der er i forbindelse hermed lukket 2 vandværker og etableret 4 nye kildepladser. Endvidere er yderligere en del kommunale kildepladser flyttet ud af byområderne for at forebygge drikkevandsforurening fra byområdernes mange forureningskilder. Desuden har der verseret sager om organiske forureninger ved yderligere 6 vandværker.

 

1.4 Fastsættelse af grænseværdier for kemiske stoffer, der ikke er nævnt i vandkvalitetsbekendtgørelsen

 

På baggrund af disse forhold har Miljøstyrelsen ønsket at udarbejde principper for fastsættelse af grænseværdier for kemiske stoffer i drikkevandet og blandt disse sådanne, som kan være kræftfremkaldende.

 

Hovedprincippet er dog fortsat at forurening af drikkevandet/grundvandet bør undgås eller mindskes i det omfang det overhovedet er muligt.

 

Det er de lokale myndigheders opgave at tage stilling hertil i de enkelte sager.

 

2. Det videnskabelige grundlag for vurdering af farlighed

 

Det videnskabelige grundlag for fastsættelsen af grænseværdier i drikkevand for et kemisk stof udgøres af undersøgelser af det pågældende stofs mulige skadevirkninger (farlighed), en vurdering af hvor store mængder af stoffet mennesker kan udsættes for før risikoen for skadevirkninger bliver uacceptabel stor (tolerabel daglig indtagelse: TDI) og viden om hvor meget drikkevand mennesker indtager dagligt (eksponering).

 

Først og fremmest vil man helst vide, hvordan stoffet virker på mennesker. Såfremt stoffet har været i anvendelse over længere tid, og afgrænsede befolkningsgrupper f.eks. på arbejdspladser har været udsat for stoffet, kan der foreligge epidemiologiske undersøgelser over stoffets mulige skadevirkninger i mennesker. Der kan i enkelte tilfælde også være foretaget eksperimentelle undersøgelser på mennesker.

 

Ofte foreligger der imidlertid ikke den situation, at en veldefineret gruppe mennesker har været udsat for stoffet i nogenlunde kendt mængde og tid. I denne situation, der er den hyppigste, baseres fastsættelsen af den tolerable daglige indtagelse, TDI, på dyreeksperimentelle undersøgelser.

 

Resultaterne anvendes til at forudsige den mulige virkning på mennesker. Det vil sige, at resultater fra forsøg med dyr bliver anvendt som model for tilsvarende effekter i mennesker. Dyreeksperimentelle data bruges også til at supplere utilstrækkelige undersøgelser på mennesker eller til at udpege de aktive stoffer, når mennesker har været udsat for blandinger af stoffer.

 

OECD har udarbejdet alment accepterede retningslinier for gennemførelse af de dyreeksperimentelle undersøgelser, og har stået bag udarbejdelsen af principper for god laboratoriemæssig praksis (GLP). Disse retningslinier og principper er udarbejdet for at sikre en rimeligt ensartet og høj kvalitet af de undersøgelser, der udføres. Dette er en væsentlig forudsætning for, at resultaterne af de undersøgelser, der er foretaget i et land, også kan accepteres i andre lande. Selv om der er udarbejdet sådanne kvalitets retningslinier for udførelse af dyreforsøg, kan der være vanskeligheder forbundet med at vurdere disse forsøg.

 

De forsøg, som man traditionelt har lagt mest vægt på, er de såkaldte langtidsdyreforsøg. Som eksempel kan nævnes rotteforsøg, hvor dyrene opdeles i grupper, således at Åen gruppe ikke får det stof, der skal undersøges (den såkaldte kontrolgruppe), medens dyr i andre grupper (dosisgrupper) får stoffet i forskellige daglige doser i størsteparten af deres liv. Denne forsøgstype kan være specielt tilpasset til at afsløre en mulig kræftfremkaldende virkning, eller til at give oplysninger om en lang række andre effekter såsom skade på forskellige organer, vægttab m.v.

 

Der er også udviklet andre forsøgsmodeller, som kan afsløre specifikke effekter, som for eksempel allergi, mutagenicitet, fosterskader, forplantningsskader og nervebeskadigelse. Det er klart, at desto flere undersøgelser, der foreligger, desto mere dækkende et billede har man af stoffets mulige skadevirkninger.

 

I de få tilfælde, hvor der foreligger data fra eksponering af mennesker, f.eks. i form af epidemiologiske undersøgelser, er de naturligvis af stor betydning ved fastsættelsen af TDI, forudsat at disse data er af tilstrækkelig god kvalitet.

 

Der er, sammenlignet med dyreforsøg, større problemer med at sikre, at epidemiologiske undersøgelser, der skal bruges til grænseværdifastsættelser, er gennemført efter generelt anerkendte kvalitetsprincipper. Afklaringen af, hvilken mængde af det pågældende stof, populationen rent faktisk har været udsat for samt graden af påvirkning fra eventuelle andre tilstedeværende stoffer, udgør måske de væsentligste vanskeligheder ved tolkningen af epidemiologiske undersøgelser som basis for fastsættelse af TDI. Tolkningsvanskelighederne kan også skyldes, at populationerne i en undersøgelse ofte vil være selekteret, f.eks. kun omfatter ansatte på en virksomhed, hvor der i nogle tilfælde stort set kun er ansat det ene køn, og hvor særligt følsomme eller sårbare enten aldrig er blevet ansat eller er faldet fra på grund af helbredsgener ved arbejdet. Man får således ikke i disse tilfælde noget indtryk af effekter på børn, ældre og kronisk syge.

 

Antallet af personer, der har været udsat for et kemisk stof, kan ofte være for lille til, at man kan få et statistisk signifikant resultat. Endelig vil der ofte være tale om 'slørende' indflydelse på undersøgelsens resultat af andre faktorer, for hvilke man i varierende grad har mulighed for at korrigere. Det kan betyde, at resultaterne af epidemiologiske undersøgelser ikke i alle tilfælde kan være egnede som grundlag for fastsættelsen af TDI. Det må i hvert enkelt tilfælde overvejes i hvilket omfang, der skal foretages supplerende dyreeksperimentelle undersøgelser.

 

Det er værd at bemærke, at eksistensen af epidemiologiske undersøgelser, hvor en dosis-effekt sammenhæng ikke har vist sig med statistisk signifikans, ikke uden videre kan betragtes som bevis på, at det pågældende stof er uproblematisk. Velgennemførte epidemiologiske undersøgelser har imidlertid den væsentlige værdi, at det er effekter på mennesker, der er observeret.

 

Når der er foretaget omfattende undersøgelser af et stofs mulige virkninger, både epidemiologisk og dyreeksperimentelt, og undersøgelserne er af god kvalitet og relevans, foreligger der et så solidt videnskabeligt grundlag for at fastsætte en TDI, som det er muligt at opnå.

 

3. Indhentning af data til farlighedsvurdering

 

Man kan indhente de væsentligste foreliggende oplysninger om et stofs skadevirkninger. De fås ved at udvælge relevante videnskabelige artikler via litteratursøgning på internationale databaser. I en del tilfælde tages udgangspunkt i allerede udarbejdede såkaldte kriteriedokumenter, i hvilke der er foretaget en gennemgang af de undersøgte skadevirkninger af det pågældende stof. Ved gennemgangen af data i litteraturen foretages tillige en vurdering af de foreliggende undersøgelsens kvalitet. Det er specielt vigtigt, når der foreligger modstridende oplysninger om stoffets virkninger.

 

Efterhånden udarbejdes der flere og flere kriteriedokumenter og dataprofiler direkte med henblik på det ydre miljø (bl.a. af Verdenssundhedsorganisationen, WHO, af IPCS (International Programme on Chemical Safety) og af det internationale register for potentielt toksiske kemikalier, IRPTC, under de Forenede Nationers miljøprogram. Som nyttig datakilde, specielt med henblik på vurdering af kræftfremkaldende virkning, kan nævnes monografier udarbejdet af det internationale kræftforskningsinstitut under WHO, IARC .

 

Upublicerede data stillet til rådighed af industrien eller andre kilder må vurderes specielt grundigt i kvalitetsmæssig henseende, da de ikke er blevet fagligt bedømt i forbindelse med publicering i videnskabelige tidsskrifter.

 

Selvom der satses på at indhente alle relevante data, vil der ofte være tilfælde, hvor det ikke har været muligt at få belyst en eller flere potentielle sundhedsskadelige effekter af de pågældende stoffer. Vurderingen må i visse tilfælde foretages på baggrund af tilsvarende oplysninger for beslægtede stoffer. Det kan derfor blive nødvendigt at kompensere for den således eksisterende usikkerhed ved fastlæggelsen af størrelsen af sikkerhedsfaktoren.

 

4. Farlighedsidentifikation

 

Når alle data vedrørende et stofs mulige skadevirkninger foreligger, kan man begynde at vurdere, hvilken skadelig effekt der må anses for at være mest væsentlig. Har stoffet f.eks. en neurotoksisk virkning eller en kræftfremkaldende virkning? Man må også overveje, hvor alvorlig den pågældende skade er. Der kan være tale om meget forskellige skader, nogle som grænser til genevirkninger, og nogle der fører til dødeligt forløbende forgiftninger. Ved hvilken koncentration/dosis optræder de pågældende effekter?

 

Et stof kan have forskellige effekter ved forskellige koncentrationer eller doser af stoffet. Ved en lav dosis kan stoffet f. eks. give anledning til irritation og tåreflåd. Ved en høj koncentration kan der optræde alvorlige organskader og evt. død. I sådanne tilfælde vil den af effekterne, der optræder ved den laveste koncentration blive lagt til grund ved grænseværdifastsættelsen. Effekterne vurderes generelt set mere alvorligt desto lavere koncentration, de optræder ved. Vurderingerne resulterer i en identifikation af den fare, der anses for væsentligst for fastsættelsen af grænseværdien.

 

Kemiske stoffer findes hyppigst i meget lave koncentrationer i drikkevandet, og de sundhedsskader, de kan medføre, opstår hovedsageligt efter lang tid. Generelt vil man derfor ønske, at der foreligger en omfattende viden vedrørende kronisk giftvirkning (toksicitet) og kræftfremkaldende effekt (carcinogenicitet).

 

Akutte toksikologiske data og data fra korttidsforsøg ved udsættelse for højere koncentrationer er derfor mest anvendelige ved vurderingen af tilfælde af en større enkeltstående forurening og risikoen må vurderes for hvert enkelt tilfælde.

 

Den toksikologiske virkning af et kemisk stof kan bredt deles op akut eller kronisk toksicitet og carcinogenicitet. Skellet mellem disse effekter ligger i, at man antager, at der foreligger en tærskelværdi for de akutte og kroniske effekter, og at der typisk ikke foreligger en tærskelværdi for carcinogene effekter.

 

I det følgende behandles de to problemstillinger, som myndighederne er stillet overfor, ved fastlæggelse af grænseværdier nøjere, afhængig af, om der foreligger en tærskelværdi for effekten af det pågældende stof eller ej.

 

5. Fastlæggelse af en tolerabel daglig indtagelse, TDI, hvor der foreligger en tærskelværdi

 

5.1 Fastlæggelse af nul-effekt-niveau

 

Ud fra de foreliggende data søges fundet et såkaldt nul-effekt-niveau (Engelsk: No Observed Effect Level) for det pågældende stof. I en epidemiologisk undersøgelse eller et dyreforsøg er NOEL den højeste dosis, der ikke har givet nogen observerbar effekt. I et velgennemført dyreforsøg er doserne valgt således, at man har mindst en dosis med effekt og mindst en dosis, hvor der ikke findes effekter af betydning - et NOEL.

 

NOEL er i princippet skæringspunktet mellem en dosiseffektkurve for den væsentligste effekt og 0-effekt aksen (Figur 1).

 

+++FIGUR+++

 

Hvis der ikke findes velgennemførte dyreforsøg med et NOEL må man undertiden bruge det laveste effektniveau (Engelsk: Lowest Observed Adverse Effekt Level) LOAEL som udgangspunkt og eventuelt kompensere for de mangelfulde data ved at bruge en højere sikkerhedsfaktor.

 

Der ligger den begrænsning ved fastlæggelse af NOEL, at man ved gennemførelse af de pågældende forsøg skal være i stand til at observere den pågældende skadevirkning med det anvendte antal dyr ved de valgte doser. Det er specielt et problem ved lavere doser. Effekter, der ikke afsløres ved hjælp af de anvendte metoder, kan således ikke blive medinddrager ved fastlæggelse af NOEL.

 

Foreligger der undersøgelser i flere dyrearter, anvendes resultatet fra den dyreart, der er mest følsom, med mindre undersøgelser på mennesker viser, at en bestemt dyreart reagerer på det pågældende stof på helt samme måde som mennesker.

 

5.2 Anvendelse af sikkerhedsfaktorer og fastsættelse af tolerabel daglig indtagelse, TDI

 

Når NOEL er fastlagt, anvendes der en sikkerhedsfaktor for at nå frem til et niveau, der er tilstrækkeligt acceptabelt/tolerabelt til at udgøre den dosis, som mennesker maksimalt må udsættes for - den tolerable daglige indtagelse, TDI.

 

Sikkerhedsfaktoren (SF) kan fastlægges under hensyntagen til følgende tre hovedkategorier af 'usikkerheden':

 

5.2.1 'Dyr til menneske'

 

Det er konstateret, at der kan være meget store forskelle i arters følsomhed eller sårbarhed for skadelige stoffer. Forsøg udføres på dyr, men man har sjældent kendskab til, om det er mennesker eller forsøgsdyr, der er mest følsomme. Man er derfor nødt til at antage, at mennesker kan være mere følsomme end forsøgsdyr.

 

NAS (National Academy of Sciences, 1977) har angivet, at mennesker almindeligvis er mere følsomme end forsøgsdyr på basis af legemsvægten. Den øgede følsomhed svarer til en faktor på 6 til 12, men NAS anfører ikke nogen støttende data. (6)

 

Ewans et al., 1944 fandt, at mennesker var mere følsomme på vægtbasis end rotter, når det drejede sig om et antal af metalforgiftninger. Ratio mellem den toksiske dosis for rotter og mennesker varierede mellem 2,5 og 152 med et geometrisk gennemsnit på ca. 12. (7)

 

Hayes sammenlignede i 1967 den laveste akutte dosis med alvorlige effekter eller den største akutte ikke-dødelige dosis for seks pesticider for rotter og mennesker. Ratio mellem rotter og mennesker varierede mellem 1,9 og 100 med et geometrisk gennemsnit på ca. 11. (7)

 

Som det fremgår heraf foreligger der nogle data, som kan støtte, at denne del af sikkerhedsfaktoren (SFI) sættes til 10, når man går fra dyreforsøg til mennesker.

 

Såfremt der foreligger sikker viden om menneskets følsomhed i forhold til forsøgsdyr, kan sikkerhedsfaktoren ændres. Det er dog yderst sjældent, at følsomheden hos mennesker er så veldokumenteret, at denne del af sikkerhedsfaktoren i praksis kan reduceres mere end til det halve. I de tilfælde, hvor det er dokumenteret, at mennesker er betydeligt mere følsomme end forsøgsdyr f.eks. for visse forplantningsskadelige stoffer, kan denne del af sikkerhedsfaktoren øges.

 

5.2.2 Særligt følsomme/sårbare mennesker

 

På baggrund af den biologiske variation, der findes mellem mennesker, er der med henblik på at beskytte de mest følsomme indlagt en yderligere sikkerheds faktor. Som eksempel på følsomme/sårbare personer kan nævnes børn, gravide og kronisk syge.

 

WHO/FAO har foreslået benyttelse af en sikkerhedsfaktor på 10 i dette tilfælde, såfremt der ikke foreligger valide data fra forsøg med forlænget indtagelse hos mennesker.(7)

 

Videnskabelig dokumentation for benyttelse af en sikkerhedsfaktor på 10 findes i en undersøgelse af Well fra 1972, hvor der fandtes et ratio mellem LD50-værdier for akut dødelighed blandt rotter på mellem 1,4 og 65 (8), hyppigst mellem 6 og 8. Disse kalkulationer er som anført foretaget på laboratorierotter, som generelt er langt mere homogene i deres reaktion på toksiske stoffer end mennesker.

 

En større heterogenicitet blandt mennesker støttes af Krasovskii, 1976, som fandt en op til 6 gange forskel i følsomheden på en reaktion på fluor og nitrat blandt børn og en 3 til 5 gange forskel i følsomheden mellem børn og voksne. Herved vil en intraindividuel variation hos mennesker for toksiske stoffer kunne beregnes til mellem 18 og 30.(7)

 

Afhængig af arten af helbredseffekter er denne del af sikkerhedsfaktoren (SFII) sat til af størrelsesordenen 10, men den kan i nogle tilfælde være mindre, hvis man har en solid viden om følsomheden/sårbarheden hos de særligt følsomme/sårbare grupper.

 

5.2.3 Kvalitet og relevans af data

 

Yderligere en del af sikkerhedsfaktoren skal søge at tage højde for, at kvaliteten af de foreliggende undersøgelser og deres relevans ikke lever op til det, man må forvente for at kunne tage en tilstrækkelig sikker beslutning. Lidt mere direkte sagt: andre forhold af relevans for fastlæggelse af sikkerhedsfaktorer indpasses i denne kategori. Eksempler vil være dyreforsøg, hvor et stof kun er blevet undersøgt i få forsøgsdyr, eller ved et enkelt eller kun få dosisniveauer. Der kan også være tale om forsøg, hvor dyr er blevet udsat for et stof på en for mennesker usædvanlig måde f.eks. ved indsprøjtning i bughulen.

 

Ved vurderingen af om et stof er sundhedsskadeligt i drikkevand står man hyppigt med problemet, at der findes nogle undersøgelsesresultater, som påviser, at stoffet er skadeligt ved dyreforsøg ved en udsættelse, hvor man har påført dyrene høje koncentrationer på huden, indsprøjtning i bughulen, ved indånding eller lignende. Doserne, der har været benyttet, er ofte langt højere, og dyrene har fået det af en anden vej, end den dosis man får ved indtagelse med drikkevand. I disse tilfælde er man nødt til at extrapolere fra de udførte forsøg til, hvordan forholdene havde været, hvis den samme mængde var blevet indtaget med drikkevandet. Såfremt man ikke har nogle forsøg, som beskriver noget om optagelse og fordeling af stoffet, afhængig af på hvilken måde dyret er blevet udsat for det, er man nødsaget til at regne med at metabolismen er ens. Dette giver selvfølgelig nogle usikkerheden, som bør inddrages i den samlede risikovurdering.

 

Sikkerhedsfaktoren (SFIII) har været af størrelsesordenen fra 1 og opefter.

 

Denne del af sikkerhedsfaktoren kan begrænses/elimineres, hvis kvaliteten og relevansen af undersøgelserne bedres. Afhængig af resultatet af nye undersøgelser kan NOEL ændres, såvel i opadgående som nedadgående retning.

 

5.2.4 Den samlede sikkerhedsfaktor og TDI

 

Den samlede sikkerhedsfaktor beregnes som produktet af hver af sikkerhedsfaktorerne inden for de tre nævnte kategorier. NOEL divideres med den samlede sikkerheds faktor og resultatet bliver den tolerable daglige indtagelse. NOEL

 

TDI = -----------------

SFI x SFII x SFIII

 

6. Fastlæggelse af en tolerabel daglig indtagelse, TDI, hvor der ikke foreligger en tærskelværdi

 

6.1 Fravær af tærskelværdi.

 

Det er ikke muligt at fastsætte en tærskelværdi for et genotoksisk stofs kræftfremkaldende (carcinogene) egenskaber. Man kan derfor ikke bruge NOEL som udgangspunkt for vurdering af farligheden.

 

I de tilfælde, hvor det ikke er muligt helt at undgå stoffet, er det nødvendigt at foretage en risikoberegning.

 

6.2 Beregning af risiko

 

Ved fastsættelse af en TDI for stoffer, hvor der ikke forekommer nogen tærskelværdi, er der flere problemer.

 

1. Hvor sikkert er det, at stoffet er et humant carcinogen - den kvalitative risikovurdering?

2. Såfremt stoffet er et carcinogen, hvor stor en dosis skal der så til, for at det medfører en vis hyppighed af kræfttilfælde - den kvantitative risikovurdering?

3. Hvilken statistisk risiko, kan anses for tolerabel eller acceptabel?

 

6.2.1 Kvalitativ risikovurdering

 

Ved den kvalitative risikovurdering er det vigtigt at inddrage al den fysisk-kemiske og biologiske information, der findes for at bestemme, om et kemisk stof, dets nedbrydningsprodukter eller dets metabolitter kan udgøre en kræftrisiko.

 

I denne vurdering bør indgå de fysisk-kemiske egenskaber og eksponeringeveje, der er relevante for den menneskelige udsættelse, carcinogene struktur-aktivitetsegenskaber, metabolisme og farmakokinetiske egenskaber, om stoffet er et direkte reagerende carcinogen, hvilken metabolisering der skal foregå, for at det bliver til et aktivt carcinogen, forskelle i metabolisering afhængig af art o.s.v.

 

Med hensyn til korttidstest som punktmutationer, kromosomafvigelser, DNA-skade og DNA-repair m.m. kan det generelt, når det drejer sig om positive in-vitro tests, kun udgøre en støtte for antagelsen af en kræftfremkaldende effekt og in-vivo tests kan hjælpe ved en identifikation af tumor-promotorer eller initiatorer.

 

Langtidsdyreforsøg ved, eller nær det maksimalt tolererede dosisniveau, benyttes for at sikre en tilstrækkelig sandsynlighed for at påvise en eventuel carcinogen effekt.

 

Man bør desuden sikre, at en eventuel carcinogen virkning, ved den høje dosis, bliver fremkaldt ved den samme mekanisme, som vil fremkalde virkningen ved en lavere dosis.

 

Hvis et kemisk stof foranlediger maligne tumorer i mere end en dyreart og hvis det producerer tumorer, specielt dosisrelateret, som er sjældne i den specielle stamme eller art, er dets carcinogenicitet meget bredt accepteret. (IARC)

 

Epidemiologiske undersøgelser over stoffets carcinogene påvirkning af mennesket kan være til støtte i en vurdering, specielt ved estimering af en øvre risikogrænse. Fortolkningen af sådanne epidemiologiske undersøgelser kan dog blive problematisk, såfremt det drejer sig om små risikoforøgelser. Negative resultater beviser således ikke et fravær af en carcinogen virkning.

 

Der findes flere eksempler på stoffer, som er fundet i drikkevand, hvor der er forskel i evidensen med hensyn til deres carcinogenicitet. For vinylklorid er der for eksempel sikker evidens for dets carcinogene effekt både hos mennesker og dyr. I andre tilfælde, som for epichlorhydrin, acrylonitril og benzo(a)pyren er der påvist cancer hos talrige dyrearter, en stærk evidens for mutagen aktivitet men ikke direkte evidens for kræftfremkaldende effekt hos mennesker.

 

6.2.2 Potensvurdering - kvantitativ risikovurdering

 

Dyreforsøg med kræftfremkaldende stoffer har vist, at der kan være meget stor forskel på forskellige stoffer med hensyn til de doser, som inducerer svulster i dyr. Acrylonitril og vinylklorid kan f.eks. inducere svulster i doser på få milligram pr. kilo legemsvægt, mens der skal gives tusind gange større doser for af f.eks. saccharin viser en effekt. Der er ingen grund til at tro, at mennesker er anderledes i denne henseende.

 

En bedømmelse af potens bygger for kræfts vedkommende ofte på resultater fra langtidsdyreforsøg. Der er en række faktorer som ligesom ved fastsættelse af TDI for effekter, hvor der findes en tærskelværdi - gør, at det kan være meget vanskeligt at fastlægge en bestemt værdi. De modeller som anvendes ved ekstrapolering fra de doser, der resulterer i en målelig hyppighed af svulster (f.eks. 10 dyr med svulster pr. 100 dyr, eller 10-1) til doser, der kan tænkes at være acceptable (f.eks. 10-7), kan medføre usikkerhed i den beregnede dosis og dermed af den beregnede grænseværdi. Miljøstyrelsen anvender for tiden One Hit modellen, der er angivet i bilag 1, med mindre der er specifikke forhold, som taler for at anvende andre modeller.

 

For stoffer, der kan klassificeres som promotorer kan man generelt ikke benytte de matematiske modeller, men må fastsætte grænseværdier ud fra den laveste NOEL svarende til kræftfremkaldende eller ikke kræftfremkaldende effekter og derefter benytte sikkerhedsfaktorer.

 

Såfremt der foreligger epidemiologiske undersøgelser over stoffets påvirkning af mennesker i f.eks. arbejdsmiljøet, kan disse anvendes kvantitativt til at omregne fra arbejdstidseksponering til livetidseksponering.

 

6.2.3 Tolerabel risiko

 

Den principielle holdning er, at drikkevand ikke må indeholde stoffer, der kan medføre en sundhedsrisiko for mennesker. Dette gælder også for kræftfremkaldende stoffer, som helt bør undgås i drikkevand.

 

Hvis man står med et akut forureningsproblem, hvor man skal tage stilling til, om man fortsat - evt. for en kortere periode - kan tillade, at vandet benyttes, kan det være nødvendigt at foretage en risikoberegning som nævnt i afsnit 6.1.

 

I denne benyttes en livstidsrisiko. En livstidsrisiko på 10-4 til 10-6 betyder, at hvis man drikker vand med den pågældende koncentration af et stof dagligt i hele ens levetid kan det medføre, at mellem en af titusinde og en af en million får sygdommen i løbet af et livsforløb.

 

Der findes ikke nogen faste regler for, hvilken livsrisiko der kan tolereres, men der er en administrativ praksis hos forskellige myndigheder. En livstidsrisiko på mindre end 10-6 anses af Miljøstyrelsen for at være tolerabel, når den ikke kan undgås.

 

7. Grænseværdien

 

Når man kender den del af TDI, som den daglige indtagelse af drikkevand må bidrage med, kan grænseværdien i drikkevand beregnes:

 

TDI

GV = - - - - - - indtagelse

hvor: GV er grænseværdien i vand i f.eks. mg/l TDI er bidraget til TDI fra drikkevand i mg/kg lgv/dag indtagelse af drikkevand kan være i 1/kg lgv/dag

 

Man skelner mellem stoffer, der alene har en langtidseffekt, og hvor det er den akkumulerede dosis, der er afgørende for risikoen, og så stoffer, hvor virkningen er mere akut (hvor kortere tids udsættelse kan medføre effekt) og subakut, (hvor længere tids udsættelse kan medføre effekt).

 

Som det allerede tidligere er påpeget, er fastsættelse af en grænseværdi udtryk for, at man tolererer, at der er en sandsynlighed for, at der kan ske skader på mennesker eller miljø.

 

I tilfælde, hvor der ingen tærskelværdi er for et stofs sundhedsskadelige effekt, indgår risikoen i beregningen af grænseværdiens størrelse. Men selvom grænseværdien fastsættes ud fra forsøg, hvor der er observeret et NOEL, er en grænseværdi også udtryk for accept af en vis risiko. Det gælder risikoen for, at de givne undersøgelser ikke har været udført tilstrækkeligt omhyggeligt, eller for at de anvendte undersøgelsesmetoder ikke har kunnet afsløre alle skadelige effekter, eller for at de undersøgte mennesker eller dyr ikke i tilstrækkelig grad har været repræsentative for de udsatte befolkningsgrupper m.v.

 

Det forhold, at der i alle tilfælde er tale om at tolerere en vis risiko, skal understreges i forbindelse med implementeringen og administrationen af de fastsatte grænseværdier.

 

8. Fordeling af indtagelsen

 

Man må, når der fastsættes grænseværdi for et kemisk stof i drikkevandet, tage hensyn til alle de veje, ad hvilke man kan blive udsat for stoffet (luft, indeklima, levnedsmidler, vand, jord og arbejdsmiljø).

 

Kemiske stoffer, der optages gennem huden, kan optages i en ikke uvæsentlig mængde i forbindelse med karbadning, og stoffer, der let fordamper - f.eks. mange organiske opløsningsmidler - frigives fra vandet ved brusebadning. Indånding af stofferne i forbindelse hermed kan derved bidrage til den samlede indtagelse.

 

I den samlede vurdering af indtagelse/optagelse af et stof med henblik på fastsættelse af grænseværdier skal der derfor tages højde for: - indhold i levnedsmidler, udeluft, indeklima, arbejdsmiljø og indhold ved generel anvendelse af drikkevand, d.v.s. når man drikker vandet, og når man bader i det ved brusebadning eller karbadning.

 

Det betyder at TDI før beregningen af grænseværdien skal 'fordeles' på disse kilder til indtagelse af stoffet.

 

Normalt regner man med en daglig indtagelse for en voksen person på 0,03 liter drikkevand pr. kg legemsvægt, svarende til 2 l/dag til en person på 70 kg lgv. Personer med hårdt fysisk arbejde eller atleter kan indtage op til 4-6 1. pr. dag. Indtagelsen kan også være væsentlig højere for spædbørn - op til 0,25 1. pr. kg. lgv.

 

Optagelsen via brusebadning og karbadning afhænger af, i hvor stor mængde det enkelte stof optages via huden, og hvor meget der frigives ved fordampning.

 

For tilsætningsstoffer - og bekæmpelsesmiddelrester i levnedsmidler gælder helt specielle forhold. Der er her fastsat en ADI (acceptabel daglig indtagelse). ADI kan derfor allerede være 'brugt op' ved stoffets forekomst i levnedsmidler. Alligevel findes stofferne i nogle tilfælde i luften eller i drikkevand. WHO baserer generelt fastsættelse af grænseværdier for pesticider i drikkevand på, at de højst må forekomme i koncentrationer, der svarer til en indtagelse på under 1 % af ADI. (3).

 

9. Kombinationseffekter

 

Traditionelt har den toksikologiske vurdering af stoffers sundhedsskadelige virkning været fokuseret på bedømmelse af enkeltstoffer.

 

Det er dog sjældent, at man kun udsættes for et enkelt stof. Hyppigt vil der være tale om en kombination af flere stoffer samtidigt. Interaktionen mellem kemiske forbindelser kan føre til, at de ændrer deres kemiske og biologiske egenskaber, og det kan resultere i en forøget eller muligvis i en formindsket effekt.

 

Der er mange problemer i vurderinger af den helbredsmæssige risiko ved udsættelse for blandinger i forhold til enkeltstoffer. Alle forbindelser i en blanding er sjældent kendt, og stoffer kan reagere kemisk med hinanden og derved danne nye toksiske forbindelser både i og uden for organismen. Såfremt der foreligger toksikologiske data på kombinationen af flere stoffer, bør disse benyttes i vurderingen.

 

Såfremt dette ikke er tilfældet har Miljøstyrelsen valgt at benytte additionsmodellen. Den forudsiger en administrerbar og rimelig sandsynlig toksicitet for blandinger.

 

Additionsmodellen, som kan benyttes:

 

B = Cl/GV1 + C2/GV2 + ... + Cn/GVn

 

hvor Cn er koncentrationen af stoffet n i drikkevand GVn er grænseværdien for stoffet n B er brøksummen, som skal være mindre end 1.

 

Additionsformlen kan kun benyttes for stoffer, der medfører beslægtede effekter, d.v.s. stoffer, der f.eks. alle er neurotoksiske.

 

Der er ved denne formel ikke taget hensyn til en evt. synergistisk effekt, d.s. en effekt når 2 stoffer forekommer samtidig, som er større end summen af de to stoffers effekter hver for sig, eller en antagonistisk effekt, hvor effekten ved 2 stoffers samtidige forekomst er mindre end summen. Såfremt man har kendskab til en sådan effekts størrelse bør denne selvfølgelig indgå i risikovurderingen.

 

10. Vurdering af de fundne forureninger

 

Når et kemisk stof findes i drikkevandet, er der flere faktorer, der spiller ind i hensynet til, hvad der skal gøres. Jævnfør i Øvrigt Miljøstyrelsens vejledning om vandkvalitet og tilsyn med vandforsyningsanlæg.

 

Det er hovedprincippet, at forurening med kemiske stoffer i drikkevandet ikke bør forekomme, og at man bør minimere eventuelle forureninger mest muligt også selv om grænseværdierne ikke er overskredet. Hvis der findes en forurening med et kemisk stof, bør det vurderes, hvilken kilde til forurening, der kan være, og der bør foretages en vurdering af muligheden for at reducere den fremtidige forurening. Desuden bør der foretages en løbende kontrol af niveauet med henblik på en eventuel stigning.

 

Smag, lugt og udseende af vandet har en væsentlig betydning, også selv om det ikke udgør en sundhedsfare ved drikkevandet.

 

10.1 Stoffer, hvor der findes en tærskelværdi

 

For stoffer, hvor der findes en tærskelværdi, afhænger den foranstaltning, der skal foretages af, hvilken effekt stoffet har - hvor skadeligt stoffet er. Er stoffet neurotoksisk eller reproduktionsskadende, bør man være mere på vagt, end hvis det har en mindre alvorlig effekt.

 

Man vil oftest kunne finde frem til et NOEL (nul-effekt-niveau), det vil sige en koncentration, ved hvilken stoffet ikke har vist effekt ved langtidspåvirkning.

 

Den tolerable daglige indtagelse fremkommer ved at man dividerer det eksperimentelle NOEL med sikkerhedsfaktorerne. Idet TDI her er bestemt som den totale daglige indtagelse, der kan accepteres af det kemiske stof, skal der tages højde for andre udsættelser for stoffet (via levnedsmidler, udeluft, indeklima, jord og arbejdsmiljø) ved fastsættelsen af grænseværdien for drikkevand.

 

Endelig skal der tages højde for evt. optagelse gennem huden via badning eller inhalation ved brusebadning ud over den anslåede daglige indtagelse af drikkevand således at den samlede indtagelse via drikkevand og badevand ikke overskrider den del af TDI som er 'fordelt' til drikkevand.

 

Den normale grænseværdifastsættelse er baseret på, at personer kan indtage drikkevandet gennem et helt livsforløb med det angivne indhold af det kemiske stof uden at det vil medføre kroniske skadevirkninger.

 

Der kan i forbindelse med grundvandsforureninger være et behov for at vurdere en forurening, der kan strække sig over en begrænset periode. Det vil sige, at selv om grænseværdien i drikkevandet overskrides i et begrænset omfang i en kortere periode, vil det ikke derfor nødvendigvis medføre akutte eller kroniske effekter.

 

Overholdes grænseværdien for det pågældende kemiske stof, er det ud fra den på daværende tidspunkt givne viden sikkerhedsmæssigt forsvarligt at indtage drikkevandet dagligt gennem et helt livsforløb.

 

Overskrides grænseværdien med indtil en faktor 10, kan dette tolereres i en kortere periode. Samtidig bør der sættes ind med afværgeforanstaltninger, forureningskilder bør opspores, og kilder til yderligere forurening bør fjernes. Desuden bør der iværksættes en overvågning af vandforsyningen, således at en stigning i forureningsniveauet kan lede til yderligere foranstaltninger.

 

Overskrides grænseværdien med mere end en faktor 10 bør den pågældende vandforsyning lukkes.

 

10.2 Stoffer, hvor der ikke findes en tærskelværdi

 

For stoffer, hvor der ikke findes en tærskelværdi, d.v.s. bl.a. en del af de stoffer, som er kræftfremkaldende (excl. promotorer, der behandles individuelt), er situationen lidt anderledes.

 

Det er Miljøstyrelsens opfattelse, at kræftfremkaldende stoffer i princippet ikke bør findes i drikkevandet.

 

Påvises stoffet i en koncentration, der indebærer en beregnet livstidsrisiko for kræft, der er større end 10exp(-5) bør den pågældende vandforsyning lukkes.

 

Påvises stoffet i koncentrationer, der indebærer en livstidsrisiko for kræft på fra 10exp(-6) op til 10exp(-5), kan forekomsten af denne koncentration tolereres i en kortere periode, såfremt tilstedeværelsen af stoffet i øvrigt ikke efter omstændighederne kan undgås.

 

En livstidsrisiko for udvikling af kræft på 10exp(-6) eller mindre anses af Miljøstyrelsen for at være tolerabel, når den efter omstændighederne i øvrigt ikke kan undgås, jf. afsnit 6.2.3.

 

Referencer

 

1. WHO, Second report af the Joint FAO/WHO expert Committee on Food Additives, WHO, Technical Report Series, No 144. Geneva, 1958.

2. WHO, Sixteenth Report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, WHO Techn. Rep. Series, No. 505, Geneva, 1972.

3. WHO, Guidelines for Drinking-Water Quality. World Health Organization, Geneva, 1984.

4. Cotmvo, J.A.: Drinking Water Standards and risk Assessment. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 1988, 8: 288-99.

5. Miljøstyrelsen. Kvalitetskrav til visse stoffer i drikkevand. Vejledning fra Miljøstyrelsen nr. 2, maj 1984.

6. NAS. Drinking Water and Health, National Academy of Scieces. Washington D.C. 1977.

7. Dawson, M.L., Stava J.F.: Regulatory History and Experimentae. Support of uncertainty (safety) Factors. Regulatory Toxicological Pharmacol., 1983, 3:224-38.

8. Weil, C.S. Statistics vs Safety Factors and Scientific Judgement in the Evaluation of Safety for Man. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1972, 21: 454-63.

Bilag Kvantitativ vurdering af kræftfremkaldende stoffer ved benyttelse af One-Hit-modellen

Risikovurdering af et stofs kræftfremkaldende effekt kan beregnes ud fra forskellige matematiske modeller, som alle anvender en eller anden form for statistisk ekstrapolation fra dosisnineauer med kendte eksperimentelle værdier, hvor modellerne passer godt til de kendte data. I lavdosisområdet, hvor der ikke findes eksperimentelle data, giver de derimod ikke samme resultat, og det er ikke muligt at afgøre, hvilken model der bør anvendes.

 

Begrundelsen for at benytte One-Hitmodellen er:

 

- Modellen undervurderer i mindre grad end de andre modeller risikoen ved lavere koncentrationer.

- Den er let at anvende.

Ved benyttelse af One-Hit-modellen kan man udlede følgende formel for den tolerable koncentration C af et givet stof i drikkevand:

 

+++FIGUR+++

 

Wh: Menneskets vægt i kg. (Sættes oftest til 70 kg).

It: Den tolerable livstidsrisiko (10-6)

Le: Den aktuelle levetid for dyrene.

L: Den teoretiske gennemsnitslængde af levetiden for dyrene.

D: Daglig dosis (mg/kg lgv/dag).

le: Ekspositionstid.

Pt: Incidens af tumorer i den behandlede gruppe.

Pc: Spontanincidens af tumorer i kontrolgruppen.

Wa: Gennemsnitsvægt af forsøgsdyr (kg).

Vh: Den indtagne mængde drikkevand pr. dag. (Hos voksen person regnes med 2 liter).

 

Der findes visse forudsætninger, der skal være opfyldt for at beregningsmetoden kan benyttes med tilstrækkelig sikkerhed:

 

1.Beregningsmodellen kan benyttes, såfremt der foreligger velgennemførte dyreforsøg, hvilket vil sige:

 

- tilstrækkeligt med dyr i hver dosisgruppe (d.v.s. 50 eller derover)

- forsøg af tilstrækkelig længde (dosering i 78 uger og observation indtil en samlet levetid på lait ca. 110 åger)

- ingen øget sygelighed hverken i kontrol- eller forsøgsgruppen på grund af anden toksisk effekt af stoffet.

 

2.Ved vurderingen af øget tumorforekomst medtages som positivt resultat både benigne og maligne tumorer.

3.For hver dosisgruppe udregnes tumorincidens for hvert organ såvel i den behandlede gruppe som i kontrolgruppen. Der testes med Fischers eksakte test ved P< 0,05 signifikansniveauet.

4.Data for den laveste dosisgruppe, hvor incidensen er signifikant højere end i kontrolgruppen benyttes.

5.Såfremt der foreligger flere undersøgelser bør beregningen foretages for alle undersøgelser.