Lovgivning forskriften vedrører
Ændrer i/ophæver
Oversigt (indholdsfortegnelse)
Bilag 1 Forord
Bilag 2 Ændringer i European Pharmacopoeia 9.0
Bilag 3 Lægemidlers kvalitet
Bilag 4 Fortegnelser og standarder
Bilag 5 Forkortelser, symboler og definitioner
Bilag 6 Love, bekendtgørelser m.v.
Den fulde tekst

Bekendtgørelse om Danske Lægemiddelstandarder 2017.0

I medfør af § 52 i lov om lægemidler, jf. lovbekendtgørelse nr. 506 af 20. april 2013, fastsættes:

§ 1. Denne bekendtgørelse indeholder i bilagene 1-6 Danske Lægemiddelstandarder 2017.0.

§ 2. Bekendtgørelsen træder i kraft den 1. januar 2017.

Stk. 2. Bekendtgørelse nr. 16 af 7. januar 2014 om Danske Lægemiddelstandarder 2014.0 ophæves.

Lægemiddelstyrelsen, den 2. december 2016

Jakob Cold

/ Merete Hermann


Bilag 1

Forord

Efter indstilling fra Farmakopénævnet fastsætter Lægemiddelstyrelsen herved, at den 9. udgave af den Europæiske Farmakopé (European Pharmacopoeia, i det følgende betegnet Ph. Eur. 9th Ed. træder i kraft den 1. januar 2017.


Bilag 2

Ændringer i European Pharmacopoeia 9.0

Nyoptaget

Råvarer

Engelsk
Dansk
Animal epithelia and outgrowths for allergen products (2621)
Dyreepitel og -udvækster til allergenprodukter
Akebia stem (2472)
Akebiastængel
Aprepitant (2757)
Aprepitant
Cape jasmine fruit (2565)
Gardeniafrugt
Clopidogrel besilate (2790)
Clopidogrelbesilat
Clopidogrel hydrochloride (2791)
Clopidogrelhydrochlorid
Codonopsis root (2714)
Snerleklokkerod
Escitalopram (2758)
Escitalopram
Horse-chestnut (1830)
Hestekastanje
Horse-chestnut dry extract, standardised (1829)
Hestekastanje tørekstrakt, standardiseret
Hydroxychloroquine sulfate (2849)
Hydroxychloroquinsulfat
Hymenoptera venoms for allergen products (2623)
Gift fra årevinger (Hymenoptera) til allergenprodukter
Irinotecan hydrochloride trihydrate (2675)
Irinotecanhydrochloridtrihydrat
Mites for allergen products (2625)
Mider til allergenprodukter
Moulds for allergen products (2626)
Skimmelsvampe til allergenprodukter
Paeony root, red (2425)
Pæonrod, rød
Paeony root, white (2424)
Pæonrod, hvid
Pollens for allergen products (2627)
Pollen til allergenprodukter
Polygonum cuspidatum rhizome and root (2724)
Japanpileurtrod
Polygonum orientale fruit (2726)
Orientalsk pileurtrod
Tacalcitol monohydrate (2272)
Tacalcitolmonohydrat
Temozolomide (2780)
Temozolomid
Teriparatide (2829)
Teriparatid
Uncaria stem with hooks (2729)
Katteklostængel med torne
Zanthoxylum bungeanum pericarp (2656)
Intet dansk navn

Færdigvarer

Ingen færdigvarer er optaget med Ph. Eur. 9th Ed.
   

Lægemidler

Èt nyt lægemiddel er nyoptaget med Ph. Eur. 9th Ed.
Infectious bovine rhinotracheitis vaccine (inactivated) (2674)
 

Udgået

Ingen monografier er udgået med Ph. Eur. 9th Ed.
   

Revideret/korrigeret

Følgende monografier er ændrede i Ph. Eur. 9th Ed.

Acacia, spray-dried (0308)
Acamprosate calcium (1585)
Acarbose (2089)
Acebutolol hydrochloride (0871)
Aceclofenac (1281)
Acemetacin (1686)
Acesulfame potassium (1282)
Acetazolamide (0454)
Acetic acid, glacial (0590)
Acetylcholine chloride (1485)
Acetylcysteine (0967)
Acetylsalicylic acid (0309)
Acetyltryptophan, N- (1383)
Acitretin (1385)
Adapalene (2445)
Adenine (0800)
Adipic acid (1586)
Alanine (0752)
Alfadex (1487)
Alginic acid (0591)
Allopurinol (0576)
Almagate (2010)
Alprenolol hydrochloride (0876)
Alum (0006)
Aluminium chloride hexahydrate (0971)
Aluminium hydroxide, hydrated, for adsorption (1664)
Aluminium oxide, hydrated (0311)
Aluminium phosphate gel (2166)
Aluminium phosphate, hydrated (1598)
Aluminium sulfate (0165)
Alverine citrate (2156)
Amantadine hydrochloride (0463)
Ambroxol hydrochloride (1489)
Amidotrizoic acid dihydrate (0873)
Aminobenzoic acid, 4- (1687)
Aminocaproic acid (0874)
Aminoglutethimide (1291)
Amiodarone hydrochloride (0803)
Amisulpride (1490)
Amitriptyline hydrochloride (0464)
Ammonia solution, concentrated (0877)
Ammonio methacrylate copolymer (type A) (2081)
Ammonio methacrylate copolymer (type B) (2082)
Ammonium bromide (1389)
Ammonium chloride (0007)
Ammonium glycyrrhizate (1772)
Ammonium hydrogen carbonate (1390)
Amorolfine hydrochloride (2756)
Amoxicillin sodium (0577)
Ampicillin (0167)
Ampicillin sodium (0578)
Antazoline hydrochloride (0972)
Arginine (0806)
Arginine aspartate (2096)
Arginine hydrochloride (0805)
Articaine hydrochloride (1688)
Ascorbic acid (0253)
Ascorbyl palmitate (0807)
Asparagine monohydrate (2086)
Aspartame (0973)
Aspartic acid (0797)
Atomoxetine hydrochloride (2640)
Atorvastatin calcium trihydrate (2191)
Azithromycin (1649)
Barium sulfate (0010)
Basic butylated methacrylate copolymer (1975)
Beclometasone dipropionate (0654)
Benazepril hydrochloride (2388)
Benserazide hydrochloride (1173)
Bentonite (0467)
Benzbromarone (1393)
Benzoic acid (0066)
Betacarotene (1069)
Betadex (1070)
Betahistine mesilate (1071)
Betaxolol hydrochloride (1072)
Bezafibrate (1394)
Bicalutamide (2196)
Biotin (1073)
Biperiden hydrochloride (1074)
Borax (0013)
Boric acid (0001)
Brompheniramine maleate (0977)
Buflomedil hydrochloride (1398)
Bupivacaine hydrochloride (0541)
Butylhydroxyanisole (0880)
Caffeine (0267)
Caffeine monohydrate (0268)
Calcipotriol (2011)
Calcium acetate (2128)
Calcium ascorbate (1182)
Calcium carbonate (0014)
Calcium chloride dihydrate (0015)
Calcium chloride hexahydrate (0707)
Calcium dobesilate monohydrate (1183)
Calcium folinate (0978)
Calcium glucoheptonate (1399)
Calcium gluconate (0172)
Calcium gluconate for injection (0979)
Calcium gluconate, anhydrous (2364)
Calcium glycerophosphate (0980)
Calcium hydrogen phosphate (0981)
Calcium hydrogen phosphate dihydrate (0116)
Calcium hydroxide (1078)
Calcium lactate (2118)
Calcium lactate monohydrate (2117)
Calcium lactate pentahydrate (0468)
Calcium lactate trihydrate (0469)
Calcium levulinate dihydrate (1296)
Calcium pantothenate (0470)
Calcium phosphate (1052)
Calcium stearate (0882)
Calcium sulfate dihydrate (0982)
Calciumlevofolinate pentahydrate (1606)
Caprylic acid (1401)
Caprylocaproyl macrogolglycerides (1184)
Captopril (1079)
Carbachol (1971)
Carbamazepine (0543)
Carbasalate calcium (1185)
Carbidopa (0755)
Carbocisteine (0885)
Carbomers (1299)
Carisoprodol (1689)
Carmellose (2360)
Carmellose calcium (0886)
Carmellose sodium (0472)
Carmellose sodium, low-substituted (1186)
Carvedilol (1745)
Cefaclor (0986)
Cefamandole nafate (1402)
Cefoperazone sodium (1404)
Cefprozil monohydrate (2342)
Ceftazidime pentahydrate (1405)
Celecoxib (2591)
Cellulose acetate (0887)
Cellulose acetate butyrate (1406)
Cellulose acetate phthalate (0314)
Cellulose, microcrystalline (0316)
Cellulose, powdered (0315)
Cetostearyl isononanoate (1085)
Chenodeoxycholic acid (1189)
Chitosan hydrochloride (1774)
Chloral hydrate (0265)
Chlorobutanol (0382)
Chloroquine phosphate (0544)
Chloroquine sulfate (0545)
Chlorphenamine maleate (0386)
Chlorpromazine hydrochloride (0475)
Chlorpropamide (1087)
Chlorprothixene hydrochloride (0815)
Chlortetracycline hydrochloride (0173)
Cholecalciferol concentrate (powder form) (0574)
Cholecalciferol concentrate (water-dispersible form) (0598)
Cholesterol for parenteral use (2397)
Chondroitin sulfate sodium (2064)
Ciclesonide (2703)
Ciclopirox (1407)
Ciclopirox olamine (1302)
Ciclosporin (0994)
Cilastatin sodium (1408)
Cimetidine (0756)
Cimetidine hydrochloride (1500)
Cinchocaine hydrochloride (1088)
Cinnarizine (0816)
Ciprofloxacin (1089)
Ciprofloxacin hydrochloride (0888)
Citalopram hydrobromide (2288)
Citalopram hydrochloride (2203)
Citric acid (0455)
Citric acid monohydrate (0456)
Clarithromycin (1651)
Clebopride malate (1303)
Clodronate disodium tetrahydrate (1777)
Clofazimine (2054)
Clomipramine hydrochloride (0889)
Clopamide (1747)
Clopidogrel hydrogen sulfate (2531)
Clozapine (1191)
Colestyramine (1775)
Copovidone (0891)
Copper sulfate (0893)
Croscarmellose sodium (0985)
Crospovidone (0892)
Cyclophosphamide (0711)
Cysteine hydrochloride monohydrate (0895)
Cystine (0998)
Deferoxamine mesilate (0896)
Demeclocycline hydrochloride (0176)
Deptropine citrate (1308)
Desipramine hydrochloride (0481)
Desloratadine (2570)
Dexamethasone acetate (0548)
Dexchlorpheniramine maleate (1196)
Dexpanthenol (0761)
Dextran 1 for injection (1506)
Dextran 40 for injection (0999)
Dextran 60 for injection (1000)
Dextran 70 for injection (1001)
Dextranomer (2238)
Dextrin (1507)
Diazepam (0022)
Diclofenac potassium (1508)
Diclofenac sodium (1002)
Didanosine (2200)
Diethylcarbamazine citrate (0271)
Diltiazem hydrochloride (1004)
Dimethyl sulfoxide (0763)
Dimethylacetamide (1667)
Dimeticone (0138)
Diosmin (1611)
Dipotassium phosphate (1003)
Diprophylline (0486)
Dirithromycin (1313)
Disodium edetate (0232)
Disodium phosphate (1509)
Disodium phosphate dihydrate (0602)
Disodium phosphate dodecahydrate (0118)
Disopyramide (1006)
Disopyramide phosphate (1005)
Disulfiram (0603)
Dobutamine hydrochloride (1200)
Docetaxel (2593)
Docetaxel trihydrate (2449)
Docusate sodium (1418)
Dodecyl gallate (2078)
Domperidone (1009)
Domperidone maleate (1008)
Dopamine hydrochloride (0664)
Dopexamine dihydrochloride (1748)
Dosulepin hydrochloride (1314)
Doxapram hydrochloride (1201)
Doxepin hydrochloride (1096)
Doxycycline hyclate (0272)
Doxycycline monohydrate (0820)
Droperidol (1010)
Duloxetine hydrochloride (2594)
Dutasteride (2641)
Edetic acid (1612)
Enalapril maleate (1420)
Enalaprilat dihydrate (1749)
Enoxolone (1511)
Entacapone (2574)
Ephedrine (0488)
Epinastine hydrochloride (2411)
Ergocalciferol (0082)
Ergotamine tartrate (0224)
Erythromycin (0179)
Erythromycin estolate (0552)
Erythromycin ethylsuccinate (0274)
Erythromycin lactobionate (1098)
Erythromycin stearate (0490)
Esketamine hydrochloride (1742)
Etacrynic acid (0457)
Etamsylate (1204)
Ethacridine lactate monohydrate (1591)
Ethambutol hydrochloride (0553)
Ethionamide (0141)
Ethosuximide (0764)
Ethylcellulose (0822)
Ethylenediamine (0716)
Etidronate disodium (1778)
Etilefrine hydrochloride (1205)
Etodolac (1422)
Etofenamate (1513)
Etoposide (0823)
Famotidine (1012)
Fenbufen (1209)
Fenofibrate (1322)
Ferric chloride hexahydrate (1515)
Ferrous gluconate (0493)
Fexofenadine hydrochloride (2280)
Flavoxate hydrochloride (1692)
Flecainide acetate (1324)
Fluconazole (2287)
Flucytosine (0766)
Fludarabine phosphate (1781)
Flumequine (1517)
Fluorouracil (0611)
Fluoxetine hydrochloride (1104)
Flupentixol dihydrochloride (1693)
Fluphenazine decanoate (1014)
Fluphenazine dihydrochloride (0904)
Fluphenazine enantate (1015)
Flurbiprofen (1519)
Flutamide (1423)
Flutrimazole (1424)
Fluvastatin sodium (2333)
Fluvoxamine maleate (1977)
Foscarnet sodium hexahydrate (1520)
Fosfomycin calcium (1328)
Fosfomycin sodium (1329)
Fosfomycin trometamol (1425)
Fosinopril sodium (1751)
Fulvestrant (2443)
Furosemide (0391)
Gabapentin (2173)
Galantamine hydrobromide (2366)
Ganciclovir (1752)
Gemcitabine hydrochloride (2306)
Gemfibrozil (1694)
Glibenclamide (0718)
Gliclazide (1524)
Glucosamine hydrochloride (2446)
Glucosamine sulfate potassium chloride (2708)
Glucosamine sulfate sodium chloride (2447)
Glucose (0177)
Glucose, liquid (1330)
Glucose, liquid, spray-dried (1525)
Glutamic acid (0750)
Glutathione (1670)
Glycerol (0496)
Glycerol (85 per cent) (0497)
Glycerol formal (1671)
Glycerol monolinoleate (1429)
Glycerol mono-oleate (1430)
Glycerol monostearate 40-55 (0495)
Glycine (0614)
Guaifenesin (0615)
Guanethidine monosulfate (0027)
Guar (1218)
Guar galactomannan (0908)
Halofantrine hydrochloride (1979)
Heparin calcium (0332)
Heparin sodium (0333)
Heparins, low-molecular-mass (0828)
Heptaminol hydrochloride (1980)
Hexetidine (1221)
Histidine (0911)
Histidine hydrochloride monohydrate (0910)
Hydralazine hydrochloride (0829)
Hydrochloric acid, concentrated (0002)
Hydrochloric acid, dilute (0003)
Hydroxycarbamide (1616)
Hydroxyethylcellulose (0336)
Hydroxypropylbetadex (1804)
Hydroxypropylcellulose (0337)
Hydroxyzine hydrochloride (0916)
Hymecromone (1786)
Hypromellose (0348)
Hypromellose phthalate (0347)
Ibuprofen (0721)
Ifosfamide (1529)
Imipramine hydrochloride (0029)
Indapamide (1108)
Indinavir sulfate (2214)
Indometacin (0092)
Iodixanol (2215)
Iohexol (1114)
Iopamidol (1115)
Iopromide (1753)
Iotrolan (1754)
Ioxaglic acid (2009)
Irbesartan (2465)
Isoflurane (1673)
Isoleucine (0770)
Isoniazid (0146)
Isotretinoin (1019)
Isoxsuprine hydrochloride (1119)
Ivermectin (1336)
Josamycin (1983)
Kaolin, heavy (0503)
Ketamine hydrochloride (1020)
Ketoconazole (0921)
Ketoprofen (0922)
Ketorolac trometamol (1755)
Labetalol hydrochloride (0923)
Lactic acid (0458)
Lactic acid, (S)- (1771)
Lactobionic acid (1647)
Lactose (1061)
Lactose monohydrate (0187)
Lamivudine (2217)
Lamotrigine (1756)
Lauroyl macrogolglycerides (1231)
Leflunomide (2330)
Leucine (0771)
Levamisole hydrochloride (0726)
Levetiracetam (2535)
Levocarnitine (1339)
Levodopa (0038)
Lidocaine hydrochloride (0227)
Lincomycin hydrochloride (0583)
Linoleoyl macrogolglycerides (1232)
Lithium carbonate (0228)
Lithium citrate (0621)
Lopinavir (2615)
Losartan potassium (2232)
Lovastatin (1538)
Lufenuron for veterinary use (2177)
Lysine acetate (2114)
Lysine hydrochloride (0930)
Macrogol 20 glycerol monostearate (2044)
Macrogol stearate (1234)
Macrogolglycerol hydroxystearate (1083)
Macrogolglycerol ricinoleate (1082)
Macrogols (1444)
Magaldrate (1539)
Magnesium acetate tetrahydrate (2035)
Magnesium aspartate dihydrate (1445)
Magnesium carbonate, heavy (0043)
Magnesium carbonate, light (0042)
Magnesium chloride 4.5-hydrate (1341)
Magnesium chloride hexahydrate (0402)
Magnesium citrate (2339)
Magnesium citrate dodecahydrate (2401)
Magnesium citrate nonahydrate (2402)
Magnesium gluconate (2161)
Magnesium glycerophosphate (1446)
Magnesium hydroxide (0039)
Magnesium lactate dihydrate (2160)
Magnesium oxide, heavy (0041)
Magnesium oxide, light (0040)
Magnesium peroxide (1540)
Magnesium pidolate (1619)
Magnesium sulfate heptahydrate (0044)
Magnesium trisilicate (0403)
Maleic acid (0365)
Malic acid (2080)
Maltodextrin (1542)
Manganese gluconate (2162)
Manganese glycerophosphate, hydrated (2163)
Manganese sulfate monohydrate (1543)
Mannitol (0559)
Mefloquine hydrochloride (1241)
Meglumine (2055)
Meloxicam (2373)
Mepivacaine hydrochloride (1242)
Meprobamate (0407)
Mepyramine maleate (0278)
Meropenem trihydrate (2234)
Mesalazine (1699)
Mesna (1674)
Metamizole sodium monohydrate (1346)
Metformin hydrochloride (0931)
Methenamine (1545)
Methionine (1027)
Methionine, DL- (0624)
Methotrexate (0560)
Methylcellulose (0345)
Methyldopa (0045)
Methylpyrrolidone, N- (1675)
Methylene chloride (0932)
Methylhydroxyethylcellulose (0346)
Methylphenidate hydrochloride (2235)
Metoclopramide (1348)
Metoclopramide hydrochloride (0674)
Metolazone (1757)
Metoprolol succinate (1448)
Metoprolol tartrate (1028)
Metrifonate (1133)
Metronidazole (0675)
Metronidazole benzoate (0934)
Mexiletine hydrochloride (1029)
Minocycline hydrochloride dihydrate (1030)
Minoxidil (0937)
Mirtazapine (2338)
Modafinil (2307)
Molsidomine (1701)
Montelukast sodium (2583)
Mycophenolate mofetil (1700)
Nabumetone (1350)
N-Acetyltryptophan (1383)
N-Acetyltyrosine (1384)
Nadolol (1789)
Naftidrofuryl hydrogen oxalate (1594)
Nalidixic acid (0701)
Naproxen (0731)
Naproxen sodium (1702)
Nateglinide (2575)
Neohesperidin-dihydrochalcone (1547)
Nevirapine (2255)
Nevirapine hemihydrate (2479)
Niclosamide (0679)
Nicotinamide (0047)
Nicotinic acid (0459)
Niflumic acid (2115)
Nifuroxazide (1999)
Nikethamide (0233)
Nilutamide (2256)
Nimesulide (1548)
Nitric acid (1549)
Nizatidine (1453)
Nonoxinol 9 (1454)
Norethisterone acetate (0850)
Norfloxacin (1248)
Nortriptyline hydrochloride (0941)
Nystatin (0517)
Octoxinol 10 (1553)
Octyl gallate (2057)
Octyldodecanol (1136)
Ofloxacin (1455)
Olanzapine (2258)
Oleoyl macrogolglycerides (1249)
Olmesartan medoxomil (2600)
Olsalazine sodium (1457)
Omeprazole sodium (1032)
Orciprenaline sulfate (1033)
Orphenadrine citrate (1759)
Orphenadrine hydrochloride (1760)
Oxolinic acid (1353)
Oxybuprocaine hydrochloride (1251)
Oxybutynin hydrochloride (1354)
Oxytetracycline dihydrate (0199)
Oxytetracycline hydrochloride (0198)
Paclitaxel (1794)
Pamidronate disodium pentahydrate (1779)
Pantoprazole sodium sesquihydrate (2296)
Paracetamol (0049)
Paroxetine hydrochloride (2283)
Paroxetine hydrochloride hemihydrate (2018)
Pefloxacin mesilate dihydrate (1460)
Pemetrexed disodium heptahydrate (2637)
Penbutolol sulfate (1461)
Penicillamine (0566)
Pentamidine diisetionate (1137)
Pentobarbital sodium (0419)
Pentoxifylline (0851)
Phenazone (0421)
Pheniramine maleate (1357)
Phenolphthalein (1584)
Phenylalanine (0782)
Phenylbutazone (0422)
Phenylpropanolamine hydrochloride (0683)
Phenytoin (1253)
Phenytoin sodium (0521)
Phloroglucinol (2301)
Phloroglucinol dihydrate (2302)
Phosphoric acid, concentrated (0004)
Phosphoric acid, dilute (0005)
Phthalylsulfathiazole (0352)
Picotamide monohydrate (1358)
Pindolol (0634)
Pioglitazone hydrochloride (2601)
Pipemidic acid trihydrate (1743)
Piperacillin (1169)
Piperacillin sodium (1168)
Piperazine adipate (0423)
Piperazine citrate (0424)
Piperazine hydrate (0425)
Piracetam (1733)
Piretanide (1556)
Piroxicam (0944)
Pivmecillinam hydrochloride (1359)
Poly(vinyl acetate) (1962)
Poly(vinyl acetate) dispersion 30 per cent (2152)
Poly(vinyl alcohol) (1961)
Polyacrylate dispersion 30 per cent (0733)
Polysorbate 20 (0426)
Polysorbate 40 (1914)
Polysorbate 60 (0427)
Polysorbate 80 (0428)
Potassium acetate (1139)
Potassium bromide (0184)
Potassium carbonate (1557)
Potassium chloride (0185)
Potassium citrate (0400)
Potassium dihydrogen phosphate (0920)
Potassium hydrogen aspartate hemihydrate (2076)
Potassium hydrogen carbonate (1141)
Potassium hydrogen tartrate (1984)
Potassium hydroxide (0840)
Potassium iodide (0186)
Potassium metabisulfite (2075)
Potassium nitrate (1465)
Potassium perchlorate (1987)
Potassium sodium tartrate tetrahydrate (1986)
Potassium sorbate (0618)
Potassium sulfate (1622)
Povidone (0685)
Pramipexole dihydrochloride monohydrate (2416)
Pravastatin sodium (2059)
Prazepam (1466)
Praziquantel (0855)
Prilocaine (1362)
Prilocaine hydrochloride (1363)
Primidone (0584)
Probenecid (0243)
Procainamide hydrochloride (0567)
Procaine hydrochloride (0050)
Proline (0785)
Promethazine hydrochloride (0524)
Propacetamol hydrochloride (1366)
Propafenone hydrochloride (2103)
Propranolol hydrochloride (0568)
Propyl gallate (1039)
Propylene glycol (0430)
Propylene glycol monolaurate (1915)
Propylthiouracil (0525)
Propyphenazone (0636)
Protamine sulfate (0569)
Proxyphylline (0526)
Pyrantel embonate (1680)
Pyrazinamide (0859)
Pyridostigmine bromide (1255)
Pyridoxine hydrochloride (0245)
Pyrrolidone (2180)
Quetiapine fumarate (2541)
Quinapril hydrochloride (1763)
Raloxifene hydrochloride (2375)
Ranitidine hydrochloride (0946)
Ribavirin (2109)
Riboflavin sodium phosphate (0786)
Rifampicin (0052)
Rifamycin sodium (0432)
Rifaximin (2362)
Risedronate sodium 2.5-hydrate (2572)
Ritonavir (2136)
Rivastigmine (2629)
Rivastigmine hydrogen tartrate (2630)
Rizatriptan benzoate (2585)
Rocuronium bromide (1764)
Ropivacaine hydrochloride monohydrate (2335)
Rosuvastatin calcium (2631)
Roxithromycin (1146)
Saccharin (0947)
Saccharin sodium (0787)
Salicylic acid (0366)
Saquinavir mesilate (2267)
Selamectin for veterinary use (2268)
Selegiline hydrochloride (1260)
Serine (0788)
Sertraline hydrochloride (1705)
Shellac (1149)
Sildenafil citrate (2270)
Silica, colloidal anhydrous (0434)
Silica, colloidal hydrated (0738)
Silica, dental type (1562)
Silica, hydrophobic colloidal (2208)
Simeticone (1470)
Simvastatin (1563)
Sodium (S)-lactate solution (2033)
Sodium acetate trihydrate (0411)
Sodium alendronate trihydrate (1564)
Sodium alginate (0625)
Sodium amidotrizoate (1150)
Sodium aminosalicylate dihydrate (1993)
Sodium ascorbate (1791)
Sodium benzoate (0123)
Sodium bromide (0190)
Sodium calcium edetate (0231)
Sodium caprylate (1471)
Sodium carbonate (0773)
Sodium carbonate decahydrate (0191)
Sodium carbonate monohydrate (0192)
Sodium chloride (0193)
Sodium citrate (0412)
Sodium cromoglicate (0562)
Sodium cyclamate (0774)
Sodium dihydrogen phosphate dihydrate (0194)
Sodium ethyl parahydroxybenzoate (2134)
Sodium glycerophosphate, hydrated (1995)
Sodium hyaluronate (1472)
Sodium hydrogen carbonate (0195)
Sodium hydroxide (0677)
Sodium iodide (0196)
Sodium lactate solution (1151)
Sodium metabisulfite (0849)
Sodium methyl parahydroxybenzoate (1262)
Sodium molybdate dihydrate (1565)
Sodium nitrite (1996)
Sodium perborate, hydrated (1997)
Sodium phenylbutyrate (2183)
Sodium polystyrene sulfonate (1909)
Sodium propionate (2041)
Sodium propyl parahydroxybenzoate (1263)
Sodium salicylate (0413)
Sodium starch glycolate (type A) (0983)
Sodium starch glycolate (type B) (0984)
Sodium starch glycolate (type C) (1566)
Sodium stearyl fumarate (1567)
Sodium sulfate decahydrate (0100)
Sodium sulfate, anhydrous (0099)
Sodium sulfite (0775)
Sodium sulfite heptahydrate (0776)
Sodium thiosulfate (0414)
Sodium valproate (0678)
Sorbic acid (0592)
Sorbitan laurate (1040)
Sorbitan oleate (1041)
Sorbitan palmitate (1042)
Sorbitan sesquioleate (1916)
Sorbitan stearate (1043)
Sorbitan trioleate (1044)
Sotalol hydrochloride (2004)
Spiramycin (0293)
Stannous chloride dihydrate (1266)
Starch, pregelatinised (1267)
Starches, hydroxyethyl (1785)
Stearic acid (1474)
Stearoyl macrogolglycerides (1268)
Sucralfate (1796)
Sucralose (2368)
Sucrose monopalmitate (2319)
Sucrose stearate (2318)
Sugar spheres (1570)
Sulbactam sodium (2209)
Sulfacetamide sodium (0107)
Sulfadiazine (0294)
Sulfadimethoxine (2741)
Sulfadimidine (0295)
Sulfadoxine (0740)
Sulfafurazole (0741)
Sulfaguanidine (1476)
Sulfamerazine (0358)
Sulfamethizole (0637)
Sulfamethoxazole (0108)
Sulfanilamide (1571)
Sulfasalazine (0863)
Sulfathiazole (0742)
Sulfinpyrazone (0790)
Sulfuric acid (1572)
Sulindac (0864)
Sulpiride (1045)
Sultamicillin (2211)
Sultamicillin tosilate dihydrate (2212)
Sumatriptan succinate (1573)
Suxibuzone (1574)
Tamsulosin hydrochloride (2131)
Tartaric acid (0460)
Teicoplanin (2358)
Tenoxicam (1156)
Terazosin hydrochloride dihydrate (2021)
Tetracaine hydrochloride (0057)
Tetracycline (0211)
Tetracycline hydrochloride (0210)
Theobromine (0298)
Theophylline (0299)
Theophylline monohydrate (0302)
Theophylline-ethylenediamine (0300)
Theophylline-ethylenediamine hydrate (0301)
Thiamazole (1706)
Thiamine hydrochloride (0303)
Thiamine nitrate (0531)
Thiamphenicol (0109)
Thioridazine (2005)
Thioridazine hydrochloride (0586)
Threonine (1049)
Tiabendazole (0866)
Tiapride hydrochloride (1575)
Tiaprofenic acid (1157)
Ticlopidine hydrochloride (1050)
Tilidine hydrochloride hemihydrate (1767)
Timolol maleate (0572)
Tinidazole (1051)
Tiotropium bromide monohydrate (2420)
Titanium dioxide (0150)
Tizanidine hydrochloride (2578)
Tocopheryl hydrogen succinate, DL-α- (1258)
Tocopheryl hydrogen succinate, RRR-α- (1259)
Tolbutamide (0304)
Torasemide (2132)
Tramadol hydrochloride (1681)
Tranexamic acid (0875)
Trapidil (1576)
Trehalose dihydrate (2297)
Tretinoin (0693)
Triamcinolone hexacetonide (0867)
Tribenoside (1740)
Tributyl acetylcitrate (1770)
Triethyl citrate (1479)
Triflusal (1377)
Triglycerides, medium-chain (0868)
Trimebutine maleate (2182)
Trimethadione (0440)
Trimethoprim (0060)
Trimipramine maleate (0534)
Tri-n-butyl phosphate (1682)
Trolamine (1577)
Trometamol (1053)
Troxerutin (2133)
Tryptophan (1272)
Tyrosine (1161)
Urea (0743)
Ursodeoxycholic acid (1275)
Valaciclovir hydrochloride (1768)
Valaciclovir hydrochloride, hydrated (2751)
Valine (0796)
Valproic acid (1378)
Valsartan (2423)
Vancomycin hydrochloride (1058)
Venlafaxine hydrochloride (2119)
Verapamil hydrochloride (0573)
Vigabatrin (2305)
Voriconazole (2576)
Wool fat, hydrogenated (0969)
Xanthan gum (1277)
Xylose (1278)
Zidovudine (1059)
Zinc chloride (0110)
Zinc gluconate (2164)
Ziprasidone hydrochloride monohydrate (2421)
Zopiclone (1060)

Lægemidler

Lægemidler, der er ændret med Ph. Eur. 9th Ed.
Aujeszky’s disease vaccine (inactivated) for pigs (0744)
Avian infectious bronchitis vaccine (inactivated) (0959)
Avian infectious bursal disease vaccine (inactivated) (0960)
Avian paramyxovirus 3 vaccine (inactivated) for turkeys (1392)
Bovine leptospirosis vaccine (inactivated) (1939)
Bovine viral diarrhoea vaccine (inactivated) (1952)
Calf coronavirus diarrhoea vaccine (inactivated) (1953)
Calf rotavirus diarrhoea vaccine (inactivated) 1954)
Canine adenovirus vaccine (inactivated) (1298)
Canine leptospirosis vaccine (inactivated) (0447)
Canine parvovirosis vaccine (inactivated) (0795)
Egg drop syndrome ’76 vaccine (inactivated) (1202)
Equine herpesvirus vaccine (inactivated) (1613)
Equine influenza vaccine (inactivated) (0249)
Feline calicivirosis vaccine (inactivated) (1101)
Feline chlamydiosis vaccine (inactivated) (2324)
Feline infectious enteritis (feline panleucopenia) vaccine (inactivated) (0794)
Feline leukaemia vaccine (inactivated) (1321)
Feline viral rhinotracheitis vaccine (inactivated) (1207)
Foot-and-mouth disease (ruminants) vaccine (inactivated) (0063)
Fowl cholera vaccine (inactivated) (1945)
Furunculosis vaccine (inactivated, oil-adjuvanted, injectable) for salmonids (1521)
Infectious chicken anaemia vaccine (live) (2038)
Mannheimia vaccine (inactivated) for cattle (1944)
Mannheimia vaccine (inactivated) for sheep (1946)
Mycoplasma gallisepticum vaccine (inactivated) (1942)
Neonatal piglet colibacillosis vaccine (inactivated) (0962)
Neonatal ruminant colibacillosis vaccine (inactivated) (0961)
Newcastle disease vaccine (inactivated) (0870)
Pasteurella vaccine (inactivated) for sheep (2072)
Porcine enzootic pneumonia vaccine (inactivated) (2448)
Porcine influenza vaccine (inactivated) (0963)
Porcine parvovirosis vaccine (inactivated) (0965)
Rabbit haemorrhagic disease vaccine (inactivated) (2325)
Rabies vaccine (inactivated) for veterinary use (0451)
Salmonella Enteritidis vaccine (inactivated) for chickens (1947)
Salmonella Typhimurium vaccine (inactivated) for chickens (2361)
Swine erysipelas vaccine (inactivated) (0064)
Vibriosis (cold-water) vaccine (inactivated) for salmonids (1580)
Vibriosis vaccine (inactivated) for salmonids (1581)
Yersiniosis vaccine (inactivated) for salmonids (1950)

Titelændring

Adskillige råvarer har ændret navn med Ph. Eur. 9th Ed. Ændringen består i alle tilfælde i, at ordet »anhydrous« er bortfaldet.

Nuværende
Tidligere
Ampicillin (0167)
Ampicillin, anhydrous
Beclometasone dipropionate (0654)
Beclometasone dipropionate, anhydrous
Calcipotriol (2011)
Calcipotriol, anhydrous
Calcium acetate (2128)
Calcium acetate, anhydrous
Calcium hydrogen phosphate (0981)
Calcium hydrogen phosphate, anhydrous
Calcium lactate (2118)
Calcium lactate, anhydrous
Chlorobutanol (0382)
Chlorobutanol, anhydrous
Citric acid (0455)
Citric acid, anhydrous
Copper sulfate (0893)
Copper sulfate, anhydrous
Disodium phosphate (1509)
Disodium phosphate, anhydrous
Docetaxel (2593)
Docetaxel, anhydrous
Ephedrine (0488)
Ephedrine, anhydrous
Glucose (0177)
Glucose, anhydrous
Lactose (1061)
Lactose, anhydrous
Lufenuron for veterinary use (2177)
Lufenuron (anhydrous) for veterinary use
Magnesium citrate (2339)
Magnesium citrate, anhydrous
Nevirapine (2255)
Nevirapine, anhydrous
Niclosamide (0679)
Niclosamide, anhydrous
Paroxetine hydrochloride (2283)
Paroxetine hydrochloride, anhydrous
Phloroglucinol (2301)
Phloroglucinol, anhydrous
Sodium carbonate (0773)
Sodium carbonate, anhydrous
Sodium sulfite (0775)
Sodium sulfite, anhydrous
Theophylline-ethylenediamine (0300)
Theophylline-ethylenediamine, anhydrous
Torasemide (2132)
Torasemide, anhydrous
Valaciclovir hydrochloride (1768)
Valaciclovir hydrochloride, anhydrous
   

Kapitler

Nyoptagne generelle kapitler

Fire nye generelle kapitler er optaget med Ph. Eur. 9th Ed.
2.7.35.
Immunonephelometry for vaccine component assay
2.8.25.
High-performance thin-layer chromatography of herbal drugs and herbal drug preparations
5.2.12.
Raw materials of biological origin for the production of cell-based and gene therapy medicinal products
5.2.13.
Healthy chicken flocks for the production of inactivated vaccines for veterinary use
   

Nyoptagne specifikke kapitler

Èt nyt specifikt kapitel er optaget med Ph. Eur. 9th Ed.
Chemical precursors for radiopharmaceutical preparations (2902)

Ændrede generelle kapitler

1.
General notices
2.2.27.
Thin-layer chromatography
2.4.24.
Identification and control of residual solvents
2.5.28.
Water in gases
2.9.6.
Uniformity of content of single-dose preparations
4.
Reagents (new, revised, corrected)
5.2.3.
Cell substrates for the production of vaccines for human use
5.8.
Pharmacopoeial harmonisation
   

Ændrede specifikke kapitler

Ingen specifikke kapitler er ændrede med Ph. Eur. 9th Ed.
 

Ændrede generelle monografier

Allergen products (1063)
Vaccines for human use (0153)
Vaccines for veterinary use (0062)

Kapitler med ændret titel

Ingen kapitler har ændret navn med Ph. Eur. 9th Ed.
   

Harmoniserede kapitler og monografier (med USP og JP)

Fem monografier er blevet harmoniserede i Ph. Eur. 9th Ed.
Carmellose (2360)
Cellulose, microcrystalline (0316)
Cellulose, powdered (0315)
Croscarmellose sodium (0985)
Povidone (0685)

Slettede kapitler

Ingen kapitler er blevet slettet med Ph. Eur. 9th Ed.
 


Bilag 3

Lægemidlers kvalitet

Indeholder:

Lægemidlers kvalitet

Fremstilling af lægemidler – Råvarer

Fremstilling af lægemidler – Lægemidler

Kontrol af lægemidler

Opbevaring af lægemidler

Magistrelle lægemidler

Fremstilling af magistrelle lægemidler

Tillæg til lægemiddelformstandarder

Kontrol af magistrelle lægemidler

Opbevaring af magistrelle lægemidler

Lægemidlers kvalitet

Fremstilling, kontrol og opbevaring af lægemidler skal finde sted i overensstemmelse med de krav, der er angivet i nærværende kapitel samt de krav, der måtte være anført i de tilhørende lægemiddelformstandarder.

Fremstilling af lægemidler – Råvarer

Generelle monografier
Alle råvarer der indgår i lægemidler og er beskrevet i farmakopéen skal overholde kravene i de relevante generelle monografier. Disse standarder er listet på omslaget af Ph. Eur.
       
Råvarekvalitet
Råvarer, som anvendes til lægemidler, skal opfylde kravene i den generelle monografi Substances for pharmaceutical use (2034) i Ph. Eur. . Denne indeholder overordnede krav til testning og specifikationsgrænser for alle råvarer og hjælpestoffer i farmakopéen.
Når det af en standard for en råvare i den Europæiske Farmakopé eller i DLS fremgår, at der stilles specielle krav til renhed af råvaren ved anvendelse til bestemte lægemiddelformer, skal en sådan råvare anvendes til fremstilling af lægemidler tilhørende disse lægemiddelformer.
       
Restsolvenser i råvarer
Råvarer, der indgår i lægemidler til human anvendelse, skal opfylde CPMP / ICH guideline Impurities: Residual solvents (EMA/CHMP/ICH/82260/2006), gengivet i Ph. Eur. kapitel 5.4 »Residual solvents«, vedrørende indhold af restsolvenser.
Der henvises i øvrigt til teksten under afsnittet »Restsolvenser i lægemidler« i denne sektion.
       
Spongiforme encephalopatiagenser fra dyr
Råvarer, der helt eller delvist er af animalsk oprindelse, hvor der er mulighed for overførsel af spongiforme encephalopatiagenser (TSE) fra dyr, skal opfylde kvalitetskravene i det generelle afsnit Ph. Eur. kapitel 5.2.8 »Minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy via human and veterinary medicinal products«, samt kvalitetskravene i den generelle monografi »Products with risk of transmitting agents of animal spongiform encephalopathy«.
Der henvises i øvrigt til teksten under afsnittet »Lægemidler« i dette kapitel.
       
Lægemiddelstof
Lægemiddelstoffer, der anvendes til fremstilling af humane og veterinære lægemidler, skal fremstilles i henhold til gældende GMP regler for råvarer.
Ved fremstilling af et lægemiddel skal det tilstræbes, at det får et indhold af lægemiddelstof, der er i overensstemmelse med lægemidlets deklaration. Såfremt lægemiddelstoffet består af en råvare, hvor det kvantitative indhold kan variere betydeligt, skal der ved fremstillingen tages højde for resultatet, der er opnået ved den kvantitative bestemmelse af den aktuelt anvendte batch af råvaren.
 
Droger
Råvarer, der er af plante-, animalsk eller mineralsk materiale, og som foreligger i ubehandlet form, betegnes droger. Droger kan anvendes til fremstilling af drogetilberedninger eller uden yderligere forarbejdning som råvarer i lægemidler.
 
Droger, der er hele, fragmenterede, knækkede eller skårne planter, plantedele, alger, svampe eller mosser i ubehandlet form og foreligger i tørret form eller eventuelt i frisk form, skal opfylde kravene i den generelle monografi »Herbal drugs« (no 1433) i Ph. Eur.
       
Drogetilberedninger
Råvarer, som er homogene produkter og fremstillet ved at behandle droger ved f.eks. findeling (snitning eller pulverisering), ekstraktion, destillation, presning, fraktionering, oprensning, opkoncentrering og/eller fermentering, betegnes drogetilberedninger.
 
Drogetilberedninger af plantemateriale (herbal drugs) skal opfylde kravene i den generelle monografi »Herbal drug preparations« (no 1434) i Ph. Eur.
       
Ekstrakter
Råvarer, som er drogeudtræk, dvs. fremstillet ved ekstraktion af droger med ekstraktionsmidler og sædvanligvis opkoncentreret til en vis konsistens og eventuelt indstillet til en foreskreven styrke, betegnes ekstrakter. Ekstrakter er drogetilberedninger og kan være flydende (flydende ekstrakter og tinkturer), halvfaste (bløde ekstrakter og oleoresiner) eller faste (tørekstrakter).
 
Ekstrakter af plantemateriale (herbal drugs) skal opfylde kravene i den generelle monografi »Herbal drug extracts« (no 0765) i Ph. Eur.
   
Urteteer
Råvarer, som udelukkende består af en eller flere droger af plantemateriale, og som er beregnet til fremstilling af vandige, orale tilberedninger, betegnes urteteer. Urteteer er drogetilberedninger, som skal opfylde kravene i den generelle monografi »Herbal teas« (no 1435) i Ph. Eur.
       
Vegetabilske fede olier
Råvarer, som primært består af faste eller flydende triglycerider af fedtsyrer, betegnes vegetabilske fede olier. Vegetabilske fede olier fremstilles ved presning og/eller udtrækning fra frø eller frugtkerner/-sten, evt. efterfulgt af raffinering og hydrogenering. Vegetabilske fede olier skal opfylde kravene i den generelle monografi »Vegetable fatty oils« (no 1579) i Ph. Eur.
   
Æteriske olier
Råvarer, som er flygtige og duftende, og som oftest består af komplekse blandinger af stoffer, betegnes æteriske olier. Æteriske olier fremstilles ved destillation eller en mekanisk forarbejdning af plantemateriale. Æteriske olier skal opfylde kravene i den generelle monografi »Essential oils« (no. 2098) i Ph. Eur.
       
Droger til homøopatiske lægemidler
Råvarer, der er af plante-, animalsk eller mineralsk materiale, som foreligger i ubehandlet form, og som anvendes i homøopatiske lægemidler, betegnes droger til homøopatiske lægemidler.
 
Droger til homøopatiske lægemidler, der er hele, fragmenterede, knækkede eller skårne planter, plantedele, alger, svampe eller mosser i ubehandlet form og foreligger i frisk eller tørret form, skal overholde kravene i den generelle monografi »Herbal drugs for homoeopathic preparations« (no. 2045) i Ph. Eur.
       
Urtinkturer til homøopatiske lægemidler
Råvarer, som er flydende ekstrakter af droger til homøopatiske lægemidler eller er plantesaft fra sådanne droger, betegnes urtinkturer til homøopatiske lægemidler.
 
Urtinkturer til homøopatiske lægemidler skal opfylde kravene i den generelle monografi »Mother tinctures for homoeopathic preparations« (no. 2029) i Ph. Eur.
       
Hjælpestoffer
     
   
Vand til fortynding af
hæmodialysekoncentrater.
Til fortynding af hæmodialysekoncentrater skal anvendes vand af en kvalitet som er angiver i monografien »Haemodialysis solutions, concentrated, water for diluting« (no. 1167) i Ph. Eur.
       
Farvestoffer
Lægemidler må, jf. EF–direktiverne 2009/35/EC og forordning nr. 1129/2011 til EU-listen i bilag II til forordning nr. 1333/2008 med senere tilføjelser, farves med de farvestoffer, der er optaget i nedenstående fortegnelse over godkendte farvestoffer.
 
Farvestofferne riboflavin, aktivt kul, calciumcarbonat og titandioxid skal opfylde de kvalitetskrav, der fremgår af de i DLS bekendtgjorte råvarestandarder. De øvrige farvestoffer skal opfylde de krav til identitet og renhed, der fremgår af den gældende fortegnelse over godkendte tilsætningsstoffer til levnedsmidler (Positivlisten), Fødevarestyrelsen.

 
Fortegnelse over godkendte farvestoffer i lægemidler:
 
EF-nr
 
Navn
       
 
E 100
 
Curcumin
 
E 101
 
Riboflavin og Riboflavin-5’-phosphat
 
E 102
 
Tartrazin
 
E 104
 
Quinolingult
 
E 110
 
Sunset yellow FCF (Orange yellow S)
 
E 120
 
Carminer (carminsyre, cochenille)
 
E 122
 
Azorubin (carmoisin)
 
E 123
 
Amaranth
 
E 124
 
Ponceau 4R (cochenillerød A)
 
E 127
 
Erythrosin
 
E 129
 
Allura Red AC
 
E 131
 
Patent Blue V
 
E 132
 
Indigotin (indigocarmin)
 
E 133
 
Brilliant Blue FCF
 
E 140
 
Chlorophyl og chlorophylliner
 
E 141
 
Chlorophyl-kobber-komplex og chlorophyllin-kobber-komplex
 
E 142
 
Green S
 
E 150
a.
Karamel
   
b.
kaustisk sulfiteret karamel
   
c.
ammonieret karamel
   
d.
ammonieret sulfiteret karamel
 
E 151
 
Black PN (Brilliant Black BN)
 
E 153
 
Vegetabilsk kul (Aktivt kul, Carbo medicinalis vegetabilis)
 
E 155
 
Brown HT
 
E 160
 
Carotenoider
   
a.
Carotener, β-caroten
   
b.
Annattoekstrakter (bixin, norbixin)
   
c.
Paprikaekstrakt (capsanthin, capsorubin)
   
d.
Lycopen
   
e.
β-Apo-8’carotenal (C 30)
   
f.
β-Apo-8’carotensyre (C 30) ethylester
 
E 161
 
Xantophyller
   
b.
Lutein
   
g.
Canthaxanthin
 
E 162
 
Rødbedefarve (Betaniner)
 
E 163
 
Anthocyaniner (drueskalsfarve)
 
E 170
 
Calciumcarbonat
 
E 171
 
Titandioxid
 
E 172
 
Jernoxider og jernhydroxider
 
E 173
 
Aluminium
 
E 174
 
Sølv
 
E 175
 
Guld
 
E 180
 
Rubinpigment BK (Litholrubin BK)
   
 
Farvestofferne E 128 (Rød 2G) og E 154 (Brun FK) er det fortsat ikke tilladt at anvende i lægemidler.

Konserveringsstoffer
Konservering af lægemidler kan ske under anvendelse af konserveringsstoffer, for hvilke der er bekendtgjort en standard i DLS, eller som er optaget i EU-listen i bilag II til forordning nr. 1333/2008 med senere tilføjelser. Det skal i det enkelte tilfælde sikres, at den benyttede art og koncentration af konserveringsstof udøver en tilstrækkelig konserverende effekt i henhold til Ph. Eur. 5.1.3. »Efficacy of antimicrobial preservation«.
       
Aromastoffer
Til smagskorrigering og aromatisering af lægemidler skal de begrænsninger, der er anført i bekendtgørelse nr. 93 af 4. februar 2011 og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1334/2008 af 16. december 2008 om aromaer og visse fødevareingredienser med aromagivende egenskaber til anvendelse i og på fødevarer, finde anvendelse, jf. endvidere bilag 6 i DLS.
       
Beholdere, lukker mv.
(Se desuden Beholdere, lukker mv. i bilag 4).
   
Glasbeholdere
Glasbeholdere beregnet til lægemidler til parenteralt brug skal - medmindre andet er fastsat - opfylde de i Ph. Eur. kapitel 3.2.1. »Glass containers for pharmaceutical use« angivne kvalitetskrav.
 
Glasbeholdere, hvori øjenbadevande samt vandige øjendråber og øredråber som led i deres fremstilling varmebehandles, skal - medmindre andet er fastsat - opfylde de i Ph. Eur. kapitel 3.2.1. »Glass container for pharmaceutical use« angivne kvalitetskrav for glas af type I.
 
Glasbeholdere beregnet til lægemidler bestående af vandige opløsninger til anden anvendelse skal - medmindre andet er fastsat - opfylde de i Ph. Eur. kapitel 3.2.1. »Glass container for pharmaceutical use« angivne kvalitetskrav for glas af type III.
       
Plastbeholdere
Plastbeholdere og lukkere af plast skal fremstilles og kontrolleres i henhold til de i Ph. Eur. 3.2.2. »Plastic containers and closures for pharmaceutical use« angivne retningslinjer.
 
Plastbeholdere til vandige opløsninger til infusion skal opfylde de i Ph. Eur. 3.2.2.1. »Plastic containers for aqueous solutions for infusion« angivne kvalitetskrav.
 
Plastmaterialer af polyolefiner beregnet til fremstilling af beholdere til lægemidler skal - med mindre andet er fastsat - opfylde de i Ph. Eur. kapitel 3.1.3. »Polyolefines« angivne kvalitetskrav. For faste, doserede lægemidler vil retningslinierne for dokumentation angivet i EU guidelinen »Plastic Immediate Packaging Materials« kunne følges i stedet for opfyldelse af polyolefin-standarden. Det skal dokumenteres at plastmaterialet er godkendt til brug i lægemidler og/eller fødevarer, f.eks. ved reference til EU kommissionens forordning 10/2011 af 14. januar 2011, eller godkendelser fra Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Tyskland.
 
Plastmaterialer af polyethylen uden additiver, polyethylen med additiver og polypropylen beregnet til fremstilling af beholdere til præparater til parenteralt brug og øjenpræparater skal - medmindre andet er fastsat - opfylde de i henholdsvis Ph. Eur. kapitel 3.1.4., 3.1.5. og 3.1.6. angivne kvalitetskrav.
 
Plastmaterialer af polyethylenvinylacetat copolymer beregnet til fremstilling af beholdere til præparater til total parenteral ernæring skal - medmindre andet er fastsat - opfylde de i Ph. Eur. kapitel 3.1.7. angivne kvalitetskrav.
 
Plastmaterialer af ikke-blødgjort polyvinylchlorid beregnet til fremstilling af beholdere til vandige præparater, der ikke skal injiceres, skal - medmindre andet er fastsat - opfylde de i Ph. Eur. kapitel 3.1.10. angivne kvalitetskrav.
 
Plastmaterialer af ikke-blødgjort polyvinylchlorid beregnet til fremstilling af beholdere til tørre præparater til oral anvendelse skal - medmindre andet er fastsat - opfylde de i Ph. Eur. kapitel 3.1.11. angivne kvalitetskrav.
 
Plastmaterialer af blødgjort polyvinylchlorid beregnet til fremstilling af beholdere til vandige opløsninger til infusion skal - medmindre andet er fastsat - opfylde de i Ph. Eur. kapitel 3.1.14. angivne kvalitetskrav.
 
Plastmaterialer af polyethylenterephthalat beregnet til fremstilling af beholdere til præparater der ikke skal anvendes parenteralt - medmindre andet er fastsat - opfylde de i Ph. Eur. kapitel 3.1.15. angivne kvalitetskrav.
       
Plastbeholdere til blod og blodfraktioner
Plastbeholdere til blod og blodfraktioner skal - medmindre andet er fastsat - opfylde de i Ph. Eur. kapitel 3.2.3. »Sterile plastic containers for human blood and blood components« angivne kvalitetskrav.
 
Plastbeholdere af blødgjort polyvinylchlorid beregnet til blod og blodfraktioner skal - medmindre andet er fastsat - opfylde de i Ph. Eur. kapitel 3.2.4. eller 3.2.5 angivne kvalitetskrav. Plastmaterialer af blødgjort polyvinylchlorid beregnet til fremstilling af beholdere til blod og blodfraktioner skal - medmindre andet er fastsat - opfylde de i Ph. kapitel 3.1.1.1. angivne kvalitetskrav.
       
Siliconeolier
Siliconeolier, der anvendes som smøremidler, skal opfylde de i Ph. Eur. kapitel 3.1.8. (no. 30108) »Silicone oil used as a lubricant« angivne kvalitetskrav.
       
Siliconelukker
Siliconeelastomerer, der anvendes til lukkemidler, skal opfylde de i Ph. Eur. kapitel 3.1.9. (no. 30109) »Silicone elastomer for closures and tubing« angivne kvalitetskrav.
       
Gummilukker
Gummilukker til vandige præparater til parenteralt brug skal opfylde de i Ph. Eur. kapitel 3.2.9. (no. 30209) »Rubber closures for containers for aqueous parenteral preparations, for powders and for freeze-dried powders« angivne kvalitetskrav, med mindre andet er fastsat.
       
Aerosolbeholdere
Beholdere, beregnet til at indeholde lægemidler under tryk, skal opfylde de angivne kvalitetskrav i lægemiddelformmonografien »Pressurised Pharmaceutical Preparations« (no. 0523) i Ph. Eur.
       
Forfyldte sprøjter
Sprøjter, beregnet til at indeholde lægemidler som forfyldte sprøjter, skal opfylde de i Ph. Eur. kapitel 3.2.8. »Sterile single use plastic syringes« (no. 30208) angivne kvalitetskrav.

Fremstilling af lægemidler – Lægemidler

Alle lægemidler skal overholde kravene i de relevante generelle monografier i Den Europæiske Farmakopé (Ph. Eur.).

Ikke-sterile lægemidler

Ikke-sterile lægemidler skal fremstilles under tilfredsstillende hygiejniske forhold, og de indgående råvarer skal være af tilfredsstillende mikrobiologisk kvalitet.

Lægemidler skal overholde de krav til mikrobiel renhed, som angives i Ph. Eur. kapitel 5.1.4 »Microbiological quality of non-sterile pharmaceutical preparations and substances for pharmaceutical use«. Plantelægemidler til oral anvendelse skal dog overholde kravene i Ph. Eur. kapitel 5.1.8 »Microbiological quality of herbal medicinal products for oral use and extracts used in their preparation«

Det er ikke tilladt ved fremstilling af lægemidler at benytte lægemiddelstoffer eller hjælpestoffer af vegetabilsk oprindelse, som har været behandlet med ethylenoxid.

Når det fremgår af en standard for en råvare i den Europæiske Farmakopé, at nationale myndigheder kan stille krav vedrørende et højest tilladt antal af mikroorganismer eller fravær af specifikke mikroorganismer, udgør de pågældende krav en del af den i DLS bekendtgjorte standard for råvaren.

Sterile og aseptisk fremstillede lægemidler

Sterile og aseptisk fremstillede lægemidler skal fremstilles og steriliseres i henhold til de i Ph. Eur. kapitel 5.1.1. »Methods of preparation of sterile products« angivne retningslinier.

Parenterale lægemidler

Parenterale lægemidler skal opfylde kravene beskrevet i afsnittet »Parenteral preparations« (no. 0520) i Ph. Eur.

Endotoxinfrie og pyrogenfrie lægemidler

Når det af lægemiddelformstandarden fremgår, at præparatet skal opfylde prøven for bakterielle endotoxiner eller prøven for pyrogener, skal der til fremstillingen så vidt muligt anvendes råvarer der overholder en prøve for endotoxiner som beskrevet i »Bacterial endotoxins« Ph. Eur. 2.6.14. eller prøven for pyrogener beskrevet i »Pyrogens« Ph. Eur. 2.6.8. For en råvare, for hvilken det af en standard i den Europæiske Farmakopé fremgår, at nationale myndigheder kan kræve, at »Bacterial endotoxins« Ph. Eur. 2.6.14. eller »Pyrogens« Ph. Eur. 2.6.8., er opfyldt, udgør denne prøve en del af den i DLS bekendtgjorte standard, og råvaren skal mærkes i overensstemmelse hermed.

I overensstemmelse med bestemmelserne i den Europæiske konvention om beskyttelse af forsøgsdyr skal tests udføres på en sådan måde, at der anvendes det mindste antal dyr, og at forsøgene forårsager mindst mulig smerte og lidelse (angst eller varigt men). Hvor det er muligt og efter en produktspecifik validering, skal pyrogentesten som udgangspunkt erstattes af Ph. Eur. ´s Monocyte-activation test – (MAT-test), kapitel 2.6.30.

Spongiforme encephalopatiagenser fra dyr

Et lægemiddel, der helt eller delvist består af råvarer af animalsk oprindelse, hvor der er mulighed for overførsel af spongiforme encephalopatiagenser (TSE) fra dyr, skal opfylde kvalitetskravene i det generelle afsnit i Ph. Eur. 5.2.8. »Minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products«, samt kvalitetskravene i den generelle monografi »Products with risk of transmitting agents of animal spongiform encephalopathies«.

Ansøgeren/indehaveren af en markedsføringstilladelse skal dokumentere, at lægemidlet fremstilles i overensstemmelse med ovenstående krav om minimering af risikoen for overførsel af spongiforme encephalopatiagenser fra dyr via lægemidler. Dokumentationen kan eventuelt baseres på et »Certificate of Suitability« fra EDQM.

Restsolvenser i lægemidler

Lægemidler til human anvendelse skal opfylde CPMP/ICH guideline Q3C (R5) »Impurities: Guideline for Residual Solvents« (EMA/CHMP/ICH/82260/2006), gengivet i Ph. Eur. kapitel 5.4. »Residual solvents« (no. 50400), vedrørende indhold af restsolvenser. Til identifikation af restsolvenser kan afsnittet »Identification and control of residual solvents« (no. 20424) i Ph. Eur. 2.4.24. anvendes.

Pesticidrester

Når der er mulighed for, at et lægemiddel, der helt eller delvist består af råvarer af vegetabilsk eller animalsk oprindelse, kan indeholde rester af pesticider eller andre bekæmpelsesmidler, skal lægemidlet opfylde de i Ph. Eur. kapitel 2.8.13. »Pesticide residues« (no. 20813) angivne kvalitetskrav.

Kontrol af lægemidler

Lægemidler skal kontrolleres efter gældende GMP-regler, samt overholde de nedenfor angivne krav.

Lægemiddelstof

Det kvantitative indhold af lægemiddelstof i et lægemiddel må på fremstillingstidspunktet sædvanligvis højst afvige 5 % fra det deklarerede.

På grundlag af holdbarhedsundersøgelser vil en større afvigelse, sædvanligvis indtil 10 % for den nedre grænse som følge af nedbrydning inden for opbevaringstiden, kunne godkendes.

Faktisk indhold

Det gennemsnitlige indhold af lægemidlet i forbrugerpakningen skal være tilstrækkeligt til, at det deklarerede indhold (antal, masse eller volumen) kan udtages under anvendelse af sædvanlig teknik.

Dosis- og massevariation

Enkeltdoserede lægemidler skal enten overholde kravene beskrevet i Ph. Eur. 2.9.40 eller kravene til dosis og massevariation beskrevet i henholdsvis Ph. Eur. 2.9.5 »Uniformity of mass of single-dose preparations« (no. 20905) og Ph. Eur. 2.9.6. »Uniformity of content of single-dose preparations« (no. 20906).

Kravene i Ph. Eur. 2.9.40 gælder ikke for naturlægemidler og traditionelle plantelægemidler.

Kvalitetskrav vedrørende dosisvariation i Ph. Eur. kapitel 2.9.6. »Uniformity of content of single-dose preparations« og i Ph. Eur. 2.9.40 »Uniformity of dosage units« gælder ikke for multivitamin– og mineralpræparater.

Orale lægemiddelformer i flerdosisbeholder skal overholde prøven i Ph. Eur. 2.9.27. »Uniformity of mass of delivered doses from multidose containers« (no. 20927).

Mikrobiel renhed

Lægemidler, der skal være sterile i henhold til standarden for den pågældende lægemiddelform og lægemidler, hvor det af mærkningen fremgår, at de er sterile, skal overholde prøven for “Sterility” i Ph. Eur. kapitel 2.6.1

Ikke-sterile lægemidler skal overholde de krav til mikrobiel renhed, som angives i Ph. Eur. kapitel 5.1.4. »Microbiological quality of non-sterile pharmaceutical preparations and substances for pharmaceutical use«. Plantelægemidler til oral anvendelse skal dog overholde kravene i Ph. Eur. kapitel 5.1.8 »Microbiological quality of herbal medicinal products for oral use and extracts used in their preparation«

Valg af analysemetode

Såfremt der ved udførelse af prøverne skal vælges mellem analysemetoderne membrane filtration, plate count eller serial dilution vælges én af de to førstnævnte, hvor råvarens/produktets egenskaber tillader det. Serial dilution må kun anvendes, hvis råvaren/produktet har specielle egenskaber, der udelukker anvendelsen af én af de to andre metoder.

Opbevaring af lægemidler

Lægemidler skal opbevares i beholdere, som beskytter indholdet mod kontaminering. Opbevaringsbeholdere må ikke påvirke indholdet på en sådan måde, at lægemidlet ikke fortsat opfylder specifikationen. Lægemidler skal i øvrigt opbevares i overensstemmelse med de opbevaringsbetingelser, der fremgår af specifikationen, og som er godkendt i forbindelse med registreringen.

Opbevaringsbetingelser

Opbevaringsbetingelser fastsættes ifølge

Humane: Guideline on declaration of storage conditions: A: in the product information of medicinal products, B: for active substances (CHMP/QWP/609/96/Rev 2)

Veterinære: Guideline on declaration of storage conditions: A) in the product information of pharmaceutical veterinary medicinal products, B) for active substances (EMEA/CVMP/422/99/ Rev 3)

For mærkningen og teksten i produktresuméet for lægemidlet gælder følgende:

Holdbarhedsforsøg er udført ved (V)ICH betingelser.
Tekst i produktresume
Mærkning
Tillægsmærkning samt tekst i produktresumé*
Lægemidlet er stabilt ved højere temperaturer end 30°C
Ingen særlige opbevaringsbetingelser
eller
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen
Ingen mærkning
Kan mærkes:
Må ikke opbevares koldt og/eller må ikke fryses
Må ikke fryses eller udsættes for frost**
eller
Må ikke opbevares i køleskab eller nedfryses.
Beskyt mod frost**
Lægemidlet er stabilt ved temperaturer op til 30°C
Må ikke opbevares over 30°C
eller
Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C
eller
Opbevares ved temperaturer under 30°C
Kan mærkes:
Må ikke opbevares over 30°C
eller
Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C
eller
Opbevares ved temperaturer under 30°C
Kan mærkes:
Må ikke opbevares koldt og/eller må ikke fryses
Må ikke fryses eller udsættes for frost**
eller
Må ikke opbevares i køleskab eller nedfryses.
Beskyt mod frost**
Lægemidlet er stabilt ved temperaturer op til 25°C
Må ikke opbevares over 25°C
eller
Må ikke opbevares ved temperaturer over 25°C
eller
Opbevares ved temperaturer under 25°C
Skal mærkes:
Må ikke opbevares over 25°C
eller
Må ikke opbevares ved temperaturer over 25°C
eller
Opbevares ved temperaturer under 25°C
Kan mærkes:
Må ikke opbevares koldt og/eller må ikke fryses
Må ikke fryses eller udsættes for frost**
eller
Må ikke opbevares i køleskab eller nedfryses.
Beskyt mod frost**
Lægemidlet er stabilt ved temperaturer op til 5°C ±3°C
Opbevares i køleskab (2°C til 8°C)
eller
Opbevares og transporteres koldt (2°C til 8°C)
Skal mærkes:
Opbevares i køleskab (2°C til 8°C)
eller
Opbevares og transporteres koldt (2°C til 8°C)
Kan mærkes:
Må ikke fryses
Må ikke fryses eller udsættes for frost**
eller
Må ikke nedfryses
Lægemidlet er kun stabilt i frossen tilstand
Opbevares frossen ved X°C
eller
Opbevares og transporteres frossent ved X°C
eller
Opbevares i dybfryser (temperaturinterval)
eller
Opbevares og transporteres nedfrosset (temperaturinterval)
Skal mærkes:
Opbevares frossen ved X° C
eller
Opbevares og transporteres frossent ved X°C
eller
Opbevares i dybfryser (temperaturinterval)
eller
Opbevares og transporteres nedfrosset (temperaturinterval)
 
 
*
Hvis det er relevant suppleres de almindelige opbevaringsbetingelser med tillægsmærkning, som også skal fremgå af produktresuméet.
**
Gælder kun for veterinære lægemidler.

Andre specielle opbevaringsbetingelser:

 
Opbevaringsproblem
Tillægsmærkning* samt tekst i produktresumé afhængig af emballagen. Alternativt kan tekst i gældende QRD template benyttes.
1
Følsom overfor fugt
Opbevares i original beholder***, tæt tillukket
2
Følsom overfor fugt
Opbevares i original emballage
3
Følsom overfor lys**
Opbevares i original beholder***/emballage
4
Følsom overfor lys**
Beholderen*** opbevares i ydre karton****
 
*
En forklaring på tillægsmærkningen skal fremgå af produktresume, etiket og indlægsseddel, eks. for at beskytte mod lys eller for at beskytte mod fugt.
**
For evaluering henvises til Guidelines on Photostability (CHMP/ICH/279/95 hhv. CVMP/VICH 901/00)
***
Den aktuelle standardterm for beholderen skal anvendes, eks. blister, hætteglas etc.
****
Alternative betegnelser kan anvendes, hvis det er relevant.

Ovennævnte opbevaringsbetingelser kan kun anvendes, såfremt den ved ansøgningen fremlagte holdbarhedsdokumentation viser, at der er reelle problemer med fugt- eller lysfølsomhed, og at disse problemer ikke kan afhjælpes ved anvendelse af en mere egnet emballage.

Opbevaringsbetingelser for sterile lægemidler efter åbning eller rekonstituering

Opbevaringsbetingelser fastsættes ifølge Guideline on Maximum shelf-life for sterile products for human use after first opening or following reconstitution (CHMP/QWP/159/96) eller Guideline on Maximum shelf-life for sterile veterinary products after first opening or following reconstitution (CVMP/198/99).

For mærkningen og teksten i produktresuméet for lægemidlet gælder følgende:

Lægemidler
Mærkning samt tekst i produktresume
Ukonserverede vandige sterile lægemidler
Kemisk og fysisk stabilitet efter åbning er dokumenteret i x timer/dage ved y°C. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal præparatet bruges med det samme. Anvendelse af andre opbevaringstider og -betingelser er på brugerens eget ansvar og må ikke overstige 24 timer ved 2 til 8°C*, med mindre rekonstitutionen er udført under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.
*Er den fysisk-kemiske stabilitet mindre end 24 timer ved 2-8 °C, skal tid og temperatur nedsættes tilsvarende, f.eks. …må ikke overstige x timer ved 2-8 °C.
Konserverede vandige sterile lægemidler og ikke-vandige sterile lægemidler (eks. olieholdige)
Kemisk og fysisk stabilitet efter åbning er dokumenteret i x timer/dage ved y°C. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt kan præparatet maksimalt opbevares i z dage ved t°C*. Andre opbevaringstider og -betingelser er på brugerens eget ansvar. ¬
*z og t skal dokumenteres, og z må under normale omstændigheder ikke overstige 28 dage. Opbevaringstiden z må ikke oversige opbevaringstiden x.
 

Opbevaringstid

Den fastsatte opbevaringstid kan ikke forlænges ved kold opbevaring af lægemidler.

Bulkvarer:

Hvis der i fremstillingen af et lægemiddel indgår opbevaring af en bulkvare (holdetid) i mere end 30 dage, skal holdetiden dokumenteres ved holdbarhedsforsøg for bulkvaren, uanset hvordan start på opbevaringstiden er fastsat.

Fastsættelse af start på opbevaringstiden:

Retningslinierne i CHMP guidelinen »Start of shelf-life of the finished dosage form« (CPMP/QWP/072/96 og EMEA/CVMP/453/01) skal normalt følges. Udløbsdatoen skal fastsættes fra frigivelsesdatoen for batchen. Frigivelsesdatoen må, under normale omstændigheder, ikke overstige 30 dage fra fremstillingsdatoen. Såfremt tidsrummet mellem fremstilling og frigivelse overstiger 30 dage, skal fremstillingsdatoen anvendes som start på opbevaringstiden.

Hvis der afviges fra ovenstående guideline med hensyn til start på opbevaringstiden, skal batcher, der anvendes i holdbarhedsforsøgene for færdigvaren, have været opbevaret som bulkvare i den maksimale holdetid og herefter som færdigvare.

Brugsanvisninger

For de anførte typer af lægemidler skal følgende brugsanvisninger påføres:

Lægemidler, hvori der kan dannes bundfald, eller i hvilke adskillelse i to faser kan finde sted.
Omrystes.
Brusegranulater og -tabletter samt andre perorale lægemidler, der skal opløses før indtagelse.
Opløses i . . . glas vand.
Sugetabletter.
Bør ikke tygges.
Tabletter, opløselige.
Opløses i . . . glas vand. Opløsningen bliver uklar. (Når relevant).
Cytostatiske lægemidler til oral indgift (»lukkede lægemiddelformer«), visse orale entero- og depotlægemidler samt andre orale lægemidler, som pga. ubehagelig smag eller lignende bør synkes hele.
Synkes hele.
   
Resoribletter
Anbringes under tungen.
Suppositorier og rektaltamponer.
Til indføring i endetarmen.
Vagitorier og vaginaltamponer.
Til indføring i skeden.
Alle brugsfærdige lægemidler til injektion.
Applikationsmåde f.eks.: i.v. (intravenøst), i.m. (intramuskulært) og/eller s.c. (subkutant).

Udformningen af de angivne brugsanvisninger kan omformuleres, når meningen ikke ændres.

Andre oplysninger, som kan indgå i en brugsanvisning, er f.eks. »Munden skylles med vand efter hver inhalation«, »Kan misfarve hud, hår og tøj«, »Kan give lokal irritation med forbigående, let brænden«, »Kan bevirke farvning af urin/afføring«, »Indtages med mindst ½ glas vand eller anden væske«, »Indtages i forbindelse med/mellem måltider«.

Magistrelle lægemidler

Magistrelle lægemidler er lægemidler, der tilberedes på apotek/sygehusapotek til den enkelte patient eller det enkelte dyr efter recept fra en læge eller dyrlæge (jf. § 11 stk. 1, i lov om lægemidler).

Ved ordination af et magistrelt lægemiddel fra et apotek gælder § 13 i lov om apoteksvirksomhed. Sygehusapoteker er ikke omfattet af § 13 i apotekerloven.

Et sygehusapotek kan foretage færdigtilberedning af lægemidler efter bekendtgørelse nr. 477 af 8. maj 2013 om færdigtilberedning af lægemidler på sygehusapoteker. Færdigtilberedninger foretaget efter bekendtgørelse om færdigtilberedning af lægemidler på sygehusapoteker er ikke omfattet af kravene til magistrelle lægemidler.

Magistrelle lægemidler kan fremstilles og lagerholdes på apotek/sygehusapotek til senere ordination til den enkelte patient eller til det enkelte dyr.

Magistrelle lægemidler dækker over flere principielt forskellige måder at fremstille lægemidler på jf. nedenfor.

1. Patientspecifik magistrel fremstilling eller færdigopblanding af et registreret lægemiddel eller lægemiddel efter udleveringstilladelse, hvor hvert færdigopblandet lægemiddel er unikt (enkeltenhed). Hver batchjournal indeholder en enhed.

2. Seriefremstilling af enkeltenheder er færdigopblanding af registrerede lægemidler eller lægemidler efter udleveringstilladelse, fremstillet lige efter hinanden, hvor hvert færdigopblandet lægemiddel er ens. Hver batchjournal kan indeholde flere ens enheder med samme batchnummer.

3. Bulkproduktion hvor fremstillingen foregår ud fra registrerede lægemidler/lægemidler efter udleveringstilladelse eller aktive stoffer til en homogen blanding. Ud fra denne blanding fremstilles et antal ens enheder. Hver batchjournal indeholder ens enheder med samme batchnummer.

Skema 1: Skematisk opdeling af typer af magistrelle lægemidler og deres fremstilling jf. (1), (2) og (3) som ovenfor angivet.

 
Magistrelt lægemiddel
Patientspecifik
(1.)
Seriefremstillede
enkeltenheder (2.)
Bulk (3.)
1.
Cytostatika – færdigtilberedninger
X
X
 
2.
Andre færdigopblandede lægemidler
(f.eks. antibiotika, smerteblandinger)
X
X
 
3.
Total parenteral ernæring
X
X
 
4.
Koblede produkter
 
X
 
5.
Påfyldninger/udportioneringer
(f.eks. smertekassetter)
X
X
 
6.
Reformulering af lægemiddel (f.eks. suspension af tablet)
X
X
 
7.
Fremstilling af magistrelt lægemiddel ud fra en bulk af et registreret lægemiddel
   
X
8.
Fremstilling ud fra aktivt stof
(traditionel magistrel fremstilling ud fra råvarer)
X
 
X
   

For så vidt angår analyse af de i skema 1 angivne typer af magistrelle lægemidler, så henvises der til senere tekst om kontrol af magistrelle lægemidler.

Magistrelle lægemidler skal fremstilles, kontrolleres og lagerholdes i overensstemmelse med de for lægemidler i øvrigt gældende standarder i Den Europæiske Farmakopé, Danske Lægemiddelstandarder samt Lægemiddelstyrelsens bekendtgørelser, dog med de tilpasninger, der fremgår af bestemmelserne i dette kapitels bestemmelser vedrørende magistrelle lægemidlers kvalitet.

Risikovurdering

Et apotek/sygehusapotek, som fremstiller et lægemiddel magistrelt, skal foretage en dokumenteret risikovurdering af fordele og potentielle risici for patienten. Risikovurderingen skal indeholde en afvejning af det magistrelle lægemiddels særlige værdi og risiko ved manglende adgang til lægemidlet versus de risici, der er ved, at magistrelle lægemidler ikke lever op til de samme strenge krav som gælder for fremstillingen af markedsførte lægemidler, samt at sikkerhed og effekt normalt ikke er dokumenteret for magistrelle lægemidler. De i skema 1 førstnævnte seks typer af fremstilling af magistrelle lægemidler er undtaget for udarbejdelse af en risikovurdering. Disse er dog ikke undtaget for en farmaceutisk vurdering af fremstillingen jf. nedennævnte afsnit om produktdossier.

Denne risikovurdering bør som minimum indeholde:

1. Fordele og potentielle risici for patienten ved anvendelse af det magistrelle lægemiddel (f.eks. skal anvendelsen af det magistrelle lægemiddel være til patientens fordel frem for et markedsført lægemiddel).

2. Lægemiddelform og administrationsvej (f.eks. udgør parenterale lægemidler en større risiko end salver/cremer).

3. Antal produktionsbatcher pr. år samt batchstørrelse (stor produktion udsætter flere patienter for risici)

4. Farmakologisk effekt af lægemidlet ved den aktuelle administrationsvej (f.eks. er stærkt virkende lægemidler en øget risiko).

5. Terapeutisk vindue (dosisinterval for terapeutiske doser). Snævert terapeutisk vindue er en øget risiko.

6. Type af fremstillingsproces (f.eks. udgør aseptisk fremstillede lægemidler en større risiko end terminalt steriliserede lægemidler).

For at kunne udarbejde risikovurderingen skal det apotek/sygehusapotek, som fremstiller det magistrelle lægemiddel, modtage alle relevante informationer om ordinationen eller en kopi af recepten fra det apotek/sygehusapotek, som har modtaget recepten/medicinrekvisitionen.

I de tilfælde hvor apoteket/sygehusapoteket, som fremstiller det magistrelle lægemiddel, vurderer, at risikovurderingen falder negativt ud, skal apoteket/sygehusapoteket, som fremstiller det magistrelle lægemiddel, forelægge risikovurderingen for den ordinerende læge, så lægen kan vurdere om ordinationen skal ændres.

Produktdossier

For magistrelle lægemidler skal der udarbejdes et komplet produktdossier jf. punkt a til f nedenfor. Dette gælder også magistrelle lægemidler, som lagerholdes på den enkelte hospitalsafdeling og er fremstillet til unavngivne patienter.

Magistrelle lægemidler, som er fremstillet til umiddelbar udlevering til patienter, er ikke omfattet af kravet om et produktdossier før udleveringen af det magistrelle lægemiddel til patienten, hvis det kan føre til en forsinkelse i leveringen af et magistrelt lægemiddel, som er nødvendigt for patienten. Udleveringen fritager ikke fra kravet om, at produktdossier skal udarbejdes efterfølgende.

Et produktdossier skal, hvis relevant, indeholde følgende:

a. Dokumentation for det magistrelle lægemiddels særlige værdi for patienten inklusiv risikovurderingen.

b. Dokumentation for at aktive stoffer, hjælpestoffer og emballage opfylder relevante krav, under hensyntagen til specifikke patienters behov.

c. Beskrivelse af fremstillingsprocessen i fremstillingsforskriften med angivelse af proceskontroller og en færdigvarespecifikation med tilhørende analysemetoder.

d. Udviklings- og baggrundsdokumentation for fremstillingsprocessen.

e. Beskrivelse af lægemidlets anvendelse inklusive relevante oplysninger til patienten og den ordinerende læge.

f. Oplysning om holdbarhed og holdbarhedsdokumentation.

Indholdet og detaljeringsgraden af oplysningerne i produktdossieret, som er nævnt i punkt a til f ovenfor, afhænger af lægemidlets generelle risikoprofil. Produktdossier bør være mere omfattende for lægemidler, der indebærer en højere risiko, end for dem der indebærer en mindre risiko.

Opbevaring af produktdossier og risikovurderinger

Apoteker og sygehusapoteker skal, efter anmodning eller i forbindelse med inspektion fra Lægemiddelstyrelsen, kunne fremvise produktdossierer og risikovurderinger.

Fremstilling af magistrelle lægemidler

Magistrelle lægemidler skal fremstilles under forhold og betingelser, der efterlever reglerne i Sundhedsstyrelsens bekendtgørelse nr. 1358 af 18. december 2012 om fremstilling og indførsel af lægemidler og mellemprodukter.

Råvarer

Råvarer til fremstilling af magistrelle lægemidler skal anvendes i en renhed og med tekniske egenskaber, der er egnet for det givne formål. Det er apotekets eller sygehusapotekets ansvar at sikre sig, at råvarernes kvalitet lever op til dagens standard. Som grundlag for kvalitetsbedømmelsen anvendes standarden i Den Europæiske Farmakopé eller, hvis en sådan ikke findes, en standard i en anden gældende farmakopé (en national farmakopé eller The United States Pharmacopoeia/National Formulary) eller i en tidligere dansk eller udenlandsk farmakopé. Hvis der ikke findes en standard for råvaren, skal der foretages en kvalitetsbedømmelse baseret på principperne i den gældende udgave af Den Europæiske Farmakopé. Apoteket eller sygehusapoteket skal i eget laboratorium analysere råvarerne eller have en kontrakt med et analyselaboratorium om at foretage kontrol af de råvarer, der skal anvendes til fremstilling af det magistrelle lægemiddel. Omfanget af kontrollen skal følge gældende GMP-regler.

Ved fremstilling af et magistrelt lægemiddel skal der desuden tages hensyn til de tilgængelige oplysninger om råvarernes uforligelighed, tekniske egenskaber og retningslinier for deres varmebehandling samt andre forhold af betydning for deres anvendelse, som er relevante for det pågældende lægemiddel. Der skal også tages hensyn til de tilgængelige oplysninger om fremstillingsmåden for tilsvarende lægemidler.

Kilder for oplysninger om råvarer og lægemiddelfremstilling er primært den Europæiske Farmakopé, herunder den generelle monografi »Substances for pharmaceutical use«, og derudover bl.a. præparatmonografier i British Pharmacopoeia og United States Pharmacopoeia/National Formulary; tidligere officielle monografisamlinger samt værker som The Pharmaceutical Codex (The Pharmaceutical Press, London) og Martindale: The Extra Pharmacopoeia (The Pharmaceutical Press, London). Også elektroniske medier som f.eks. Micromedex kan være en mulig kilde til information.

Ordineres et magistrelt lægemiddel under anvendelse af navnet på en farmaceutisk specialitet, men i en afvigende styrke, skal det magistrelle lægemiddel fremstilles under anvendelse af samme lægemiddelstof og den samme relation mellem specialitetens styrkeangivelse og indgående mængde lægemiddelstof. I den udstrækning, det er muligt, skal det magistrelle lægemiddel fremstilles under anvendelse af det/de samme hjælpestoffer, som er anvendt i den farmaceutiske specialitet.

Ordineres et magistrelt lægemiddel under angivelse af navnet på et lægemiddel, der er beskrevet i en tidligere gældende monografisamling eller i en udenlandsk monografisamling, skal det magistrelle lægemiddel fremstilles i overensstemmelse med forskriften i den pågældende monografisamling.

Ordineres et magistrelt lægemiddel fremstillet uden tilsætning af konserveringsstof skal der ses bort fra eventuelle bestemmelser om konservering i den tilhørende lægemiddelformstandard.

Ved fremstilling af magistrelle lægemidler bør der anvendes almindeligt anvendte hjælpestoffer. Visse magistrelle lægemidler skal, som det fremgår af Tillæg til lægemiddelformstandarder senere i denne sektion, fortrinsvist fremstilles under anvendelse af bestemte hjælpestoffer eller mellemprodukter.

Magistrelle lægemidler, der er ordineret som opløsninger i vand, sprit eller olie, skal fremstilles som opløsninger i henholdsvis renset vand, ethanol 96 % eller jordnødolie.

Mellemprodukter

Det er ved fremstillingen af magistrelle lægemidler tilladt at anvende mellemprodukter, når den tilsigtede virkning af lægemidlerne ikke påvirkes heraf. Ordineres et mellemprodukt som lægemiddel, skal det håndteres i overensstemmelse med den relevante lægemiddelformstandard og benævnes med den relevante standardterm.

Dekokt
Mellemprodukter, der er drogeudtræk fremstillet ved overhældning af drogen med vand og påfølgende opvarmning i vandbad, betegnes dekokter. Sædvanligvis fremstilles 10 dele dekokt ud fra 1 del droge. Dekokter må ikke opbevares.
Diluendum
Mellemprodukter, der er stamopløsninger af råvarer eller flydende drogeudtræk af angiven styrke, betegnes diluenda. Det kvantitative indhold af lægemiddelstof i et diluendum må højst afvige 5% fra det tilstræbte.
Infus
Mellemprodukter, der er drogeudtræk, fremstillet ved overhældning af drogen med kogende vand og påfølgende henstand, betegnes infuser. Sædvanligvis fremstilles af 1 del droge 10 dele infus. Infuser må ikke opbevares.
Trituration
Mellemprodukter, der er udrivninger af et eller flere lægemiddelstoffer med faste, flydende eller salveagtige hjælpestoffer, betegnes triturationer. Det kvantitative indhold af lægemiddelstof i en trituration må højst afvige 5% fra det tilstræbte.

Isotoniske vandige opløsninger

Vandige opløsninger, der har samme osmotiske tryk som blod, tåre- og vævsvæskerne, betegnes isoosmotiske. En 0,9 % natriumchloridopløsning, en 1,6 % kaliumnitratopløsning, en 3,9 % natriumsulfatdecahydratopløsning og en 2,3 % glycerolopløsning er isoosmotiske og har en frysepunktssænkning på 0,52 °C.

En isoosmotisk opløsning er isotonisk med blod, tåre- og vævsvæskerne, med mindre det opløste stofs molekyler er i stand til at passere over den aktuelle biologiske barriere.

Vandige opløsninger kan sædvanligvis gøres isotoniske ved at tilsætte natriumchlorid i en sådan mængde, at opløsningens frysepunktssænkning bliver 0,52°C. Hvis natriumchlorid bevirker udfældning, kan som isotonigivende stof anvendes f.eks. glycerol, kaliumnitrat (især øjendråber og øjenbadevande) eller natriumsulfatdecahydrat. For magistrelle øjendråber og øjenbadevande er det sædvanligvis ikke nødvendigt at korrigere for den isotoniændring, som det konserverende stof medfører.

Beregning af den isotonigivende mængde stof kan ske ved hjælp af tallene i nedenstående tabel. Hvis lægemiddelstoffet ikke er optaget i tabellen, kan stoffets natriumchloridækvivalent, d.v.s. det antal gram natriumchlorid, som 1 g af det pågældende stof erstatter i osmotisk henseende, beregnes som beskrevet i det efterfølgende afsnit. Den beregnede værdi skal efterprøves eksperimentelt ved måling af opløsningens frysepunktsænkning som beskrevet i »Osmolality«, Ph. Eur. 2.2.35.

       
Isotonitabel
I kolonne I er angivet det antal gram natriumchlorid, som 1 gram af det pågældende stof erstatter i osmotisk henseende. Ved hjælp af disse værdier beregnes, hvor mange g natriumchlorid som må tilsættes, for at en opløsning skal blive isotonisk (svarer til 0,9 % natriumchloridopløsning).
 
I kolonne II er angivet det antal g vand, som 1 g af det pågældende stof må opløses i for at give en isotonisk opløsning.
 
Lægemidlet indstilles på ønsket styrke ved yderligere tilsætning af isotonisk væske. Til injektionsvæsker anvendes sædvanligvis 0,9 % natrium-chloridopløsning som fortyndingsmiddel.
 
Beregningseksempler:
   
I
II
 
Lægemiddelstof A
0,14
15
 
Lægemiddelstof B
0,16
17
       
 
Eksempel: Lægemiddelstof A injektionsvæske 2% 20 ml.
 
20 ml isotonisk natriumchloridopløsning svarer til 0,180 g NaCl
 
0,40 g Lægemiddelstof A svarer til 0,40 • 0,14 = 0,056 g NaCl
 
Der må tilsættes 0,180 – 0,056 = 0,124 g NaCl
       
 
Eksempel: Lægemiddelstof B øjendråber 1% 10 g.
 
Øjendråberne skal indeholde:
 
0,1 g Lægemiddelstof B,
 
0,1 • 17 = 1,70 g sterilt vand,
 
konserveringsmiddel,
 
steril 0,9 % natriumchloridopløsning
 
til en samlet vægt af 10 g.
   
I
II
 
Adrenalintartrat
0,16
17
 
Alun
0,15
16
 
Amfetaminsulfat
0,21
22
 
Ammoniumchlorid
1,13
125
 
Amobarbitalnatrium
0,25
27
 
Antazolinhydrochlorid
0,22
23
 
Apomorphinhydrochloridhemihydrat
0,14
15
 
Ascorbinsyre
0,18
19
 
Atropinsulfat
0,10
10
       
 
Bacitracin 0–5 %
0,04
3
 
Benzalkoniumchlorid
0,03
3
 
Benzylalkohol
0,16
17
 
Benzylpenicillinnatrium
0,16
17
 
Borax 0–1,0 %
0,43
47
 
Borax over 1,0 %
0,36
39
 
Borsyre
0,48
52
       
 
Calciumchloridhexahydrat
0,36
39
 
Calciumgluconat
0,14
15
 
Calciumlactatpentahydrat
0,21
22
 
Calciumlevulinatdihydrat
0,26
28
 
Calciumpantothenat
0,17
18
 
Carbachol
0,33
36
 
Cetrimid 0–5,0 %
0,08
8
 
Chinidinsulfat se Kinidinsulfat
   
 
Chloramin se Tosylchloramidnatrium
   
 
Chloramphenicol
0,10
10
 
Chlorhexidindiacetat
0,18 i)
19
 
Chlorbutanolhemihydrat
0,24
26
 
Chlorpromazinhydrochlorid 0–2,0 %
0,08
8
 
Chlorpromazinhydrochlorid 2,1-4,0 %
0,05
5
 
Chlorpromazinhydro-
chlorid 4,1-5,0 %
0,03
2
 
Cinchocainhydrochlorid
0–3,0 %
0,12
12
 
Cinchocainhydrochlorid 3,1–5,0 %
0,08
8
 
Cinchocainhydrochlorid 5,1–8,0 %
0,06
6
 
Citronsyremonohydrat
0,16
17
 
Cocainhydrochlorid
0,14
15
 
Codeinhydrochloriddihydrat
0,15
16
 
Codeinphosphatsesquihydrat
0,12
12
 
Caffein
0,08
8
       
 
Dexpanthenol
0,17
18
 
Dihydrostreptomycinsulfat
0,05
5
 
Dinatriumedetat
0,20
21
 
Dinatriumphosphatdihydrat
0,40
43
 
Diphenhydraminhydrochlorid 0–2,0 %
0,24
26
 
Diphenhydraminhydrochlorid 2,1–4,0 %
0,19
20
 
Diphenhydraminhydrochlorid over 4,0 %
0,17
18
 
Diprophyllin 0–5,0 %
0,09
9
 
Diprophyllin over 5,0 %
0,08
8
       
 
Ephedrinhydrochlorid
0,28
30
 
Ergometrinmaleat
0,12
12
 
Ergotamintartrat
0,07
7
 
Ethanol 96 %
0,65
71
 
Ethylendiaminhydrat
0,44
48
 
Ethylmorphinhydrochlorid
0,15
16
 
Euflavin 0-3.0 %
0,09
9
       
 
Fluoresceinnatrium
0,28
30
 
Fructose
0,18
19
       
 
Garvesyre
0,03
2
 
Glucose, vandfri
0,18
19
 
Glucosemonohydrat
0,16
17
 
Glycerol
0,41
44
 
Glycerol (85 %)
0,35
38
       
 
Histamindihydrochlorid
0,40
43
 
Homatropinhydrobromid
0,16
17
 
Hydromorphonhydrochlorid 0–2,0 %
0,20
21
 
Hydromorphonhydrochlorid 2,1–4,0 %
0,16
17
 
Hydromorphonhydrochlorid over 4,0 %
0,15
16
 
Hyoscinhydrobromid
0,11
11
 
Hyoscyaminsulfat 0–5,0 %
0,12
12
       
 
Isoniazid
0,22
23
       
 
Kaliumchlorid
0,76
83
 
Kaliumiodid
0,35
38
 
Kaliumnitrat
0,56
61
 
Kaliumpermanganat
0,39
42
 
Kaliumsulfat
0,43
47
 
Kinidinsulfat
0,10
10
 
Kininhydrochlorid
0,12
12
       
 
Lactosemonohydrat
0,09
9
 
Lidocainhydrochlorid
0,21
22
       
 
Magnesiumchloridhexahydrat
0,45
49
 
Magnesiumsulfatheptahydrat
0,14
15
 
Mannitol
0,18
19
 
Mepyraminmaleat 0–2,0 %
0,15
16
 
Mepyraminmaleat 2,1–4,0 %
0,11
11
 
Mepyraminmaleat 4,1–6,0 %
0,09
9
 
Mercurichlorid
0,10
10
 
Metamizolnatriummonohydrat
0,19
20
 
Methadonhydrochlorid
0–2,0 %
0,16
17
 
Methadonhydrochlorid
2,1–4,0 %
0,13
13
 
Methadonhydrochlorid
4,1–6,0 %
0,12
12
 
Methylthioniniumchlorid
0,05 ii)
5
 
Morphinhydrochlorid
0,14
15
 
Mælkesyre
0,40
43
       
 
Naphazolinhydrochlorid
0,24
26
 
Natriumacetattrihydrat
0,45
49
 
Natriumbenzoat
0,40
43
 
Natriumcalciumedetat
0,21
22
 
Natriumchlorid
1,00
110
 
Natriumcitrat
0,30
32
 
Natriumdihydrogenphosphatdihydrat
0,33
36
 
Natriumedetat se Dinatriumedetat
   
 
Natriumhydrogencarbonat
0,65
71
 
Natriumiodid
0,38
41
 
Natriummetabisulfit
0,66
72
 
Natriumpropionat
0,61
67
 
Natriumsalicylat
0,36
39
 
Natriumsulfatdecahydrat
0,24
26
 
Natriumthiosulfat
0,30
32
 
Neomycinsulfat 0–5,0 %
0,09
9
 
Neostigminbromid
0,19
20
 
Nicotinamid
0,21
22
 
Nicotinsyre
0,25
27
 
Nikethamid
0,15
16
 
Noradrenalintartrat
0,16
17
 
Noscapinhydrochlorid
0,07
7
       
 
Ouabain
0,04
3
 
Oxytetracyclinhydrochlorid 0–3,0 %
0,09
9
       
 
Papaverinhydrochlorid
0,11
11
 
Pentobarbitalnatrium
0,23
25
 
Pethidinhydrochlorid
0,19
20
 
Phenazon
0,13
13
 
Phenethanol
0,26
28
 
Phenobarbitalnatrium
0,23
25
 
Phenol
0,33
36
 
Phenylephrin
0,31
33
 
Physostigminsalicylat
0,16
17
 
Pilocarpinhydrochlorid
0,22
23
 
Pilocarpinnitrat
0,20
21
 
Polymyxin B sulfat
0–5,0 %
0,05
5
 
Procainamidhydrochlorid
0,18
19
 
Procainhydrochlorid
0,18
19
 
Promethazinhydrochlorid
0–2,0 %
0,14
15
 
Promethazinhydrochlorid 2,1–4,0 %
0,10
10
 
Promethazinhydrochlorid 4,1–5,0 %
0,08
8
 
Propylenglycol
0,45
49
 
Pyridoxinhydrochlorid 0–2,0 %
0,34
37
 
Pyridoxinhydrochlorid over 2,0 %
0,30
32
       
 
Quininhydrochlorid se Kininhydrochlorid
   
       
 
Riboflavinnatriumphosphat
0,08
8
       
 
Saccharose
0,10
10
 
Saltsyre, fortyndet 2M
0,12
12
 
ScopolaminHBr se HyoscinHBr
   
 
Sorbitol
0,16
17
 
Sprit, stærk se Ethanol 96 %
   
 
Streptomycinsulfat
0,06
6
 
Suxamethoniumchlorid
0,20
21
 
Sølvnitrat
0,33 iv)
36
       
 
Tannin se Garvesyre
   
 
Tetracainhydrochlorid 0–3,0 %
0,16
17
 
Tetracainhydrochlorid
3,1–5,0 %
0,13
13
 
Tetracainhydrochlorid
5,1–6,0 %
0,11
11
 
Tetracyclinhydrochlorid
0–3,0 %
0,11
11
 
Theophyllinmonohydrat
0,09
9
 
Thiaminhydrochlorid
0,22
23
 
Tosylchloramidnatrium
0,22
23
 
Trimethadion
0,21
22
       
 
Vinsyre
0,23
25
       
 
Zinksulfatheptahydrat
0,12
12
       
       
 
i) 0,18 g natriumchlorid svarer til 0,40 g natriumacetat
 
ii) 0,05 g natriumchlorid svarer til 0,18 g natriumsulfat-decahydrat
 
iii) 0,03 g natriumchlorid svarer til 0,11 g natriumsulfat-decahydrat
 
iv) 0,33 g natriumchlorid svarer til 0,59 g kaliumnitrat
       
Beregning af natrium-chloridækvivalent
Den osmolære koncentration, ξm osmol/kg, af en opløsning udtrykkes normalt som:
 
ξm = ν m Φ
 
hvor m er opløsningens molalitet, d.v.s. antal mol pr. kg opløsningsmiddel.
 
Hvis det opløste stof er en ikke-elektrolyt er ν =1, mens værdien af ν i øvrigt udtrykker antallet af ioner, der dannes i opløsningen (ν = 1 for glucose, ν = 2 for natriumchlorid, ν = 3 for calciumchlorid, ν = 4 for natriumcitrat). Φ er den molale osmotiske koefficient, som tager højde for interaktioner mellem modsat ladede ioner. Φ er desuden afhængig af m, men for opløsninger med koncentrationer i det fysiologiske område, ses normalt bort fra denne afhængighed.
 
Frysepunktsænkningen, ΔT °C, af en vandig opløsning er proportional med den osmolære koncentration. Idet ξm udtrykkes i milliosmol (mosmol) pr. kg: ΔT = 1,86 ξm /1000
 
hvor konstanten 1,86 er den molale frysepunktsænkning (°C) for vand.
 
Man kan af de to ovenstående ligninger beregne frysepunktsænkningen af en opløsning af kendt styrke eller koncentrationen af den opløsning, der har en frysepunktsænkning på 0,52°C, f.eks. koncentrationen af en isotonisk natriumchloridopløsning: ξm = (0,52 x 1000)/1,86 = 279,6 mosmol/kg. Idet ν = 2 for natriumchlorid, beregnes opløsningens molalitet m = 139,8 mmol/kg, når der ses bort fra den molale osmotiske koefficient. Da molekylvægten af natriumchlorid er 58,45 g, er koncentrationen i g natriumchlorid/kg 0,1398 x 58,45 g/kg = 8,17 g/kg eller 0,82%. Da koncentrationen af den isotoniske opløsning er 0,9%, viser eksemplet, at man ikke kan se bort fra den molale osmotiske koefficient, som for en vandig opløsning af natriumchlorid har værdien 0,91. Gentages beregningen af opløsningens molalitet, findes nu m = 153,6 mmol/kg svarende til 8,98 g natriumchlorid pr kg vand, eller 0,9%.
 
Den følgende tabel viser tilnærmede værdier for den molale frysepunktsænkning for vandige opløsninger af forskellige elektrolytter og ikke-elektrolytter. Værdien af den molale frysepunktsænkning er jfr. ovenstående ligninger 1,86 ν Φ.
       
   
Molal fryse-punktsænkning
Stofeksempler
 
Ikke-elektrolyt
1,86
Glucose, saccharose, glycerol
 
Svag elektrolyt
2,0
Borsyre, alkaloidbaser
 
Di-divalent elektrolyt
2,0
Zinksulfat, magnesiumsulfat
 
Mono-monovalent elektrolyt
3,4
Natriumchlorid,
cocainhydrochlorid
 
Mono-divalent elektrolyt
4,3
Natriumsulfat, atropinsulfat
 
Di-monovalent elektrolyt
4,8
Calciumchlorid
 
Mono-trivalent elektrolyt
5,2
Natriumcitrat
 
Tetraborat
6,0
Natriumborat
       
 
Den molale frysepunktsænkning anvendes til at beregne et stofs natriumchloridækvivalent, d.v.s. det antal gram natriumchlorid, som 1 gram af stoffet erstatter i osmotisk henseende. Zinksulfat har molvægten 287,5. Frysepunktsænkningen af f.eks. 1 kg opløsning indeholdende 1 g zinksulfat skal være den samme som frysepunktsænkningen for 1 kg opløsning indeholdende Z g natriumchlorid. Produktet af antal mol og den molale frysepunktsænkning skal derfor have samme værdi for de to opløsninger, d.v.s.
 
2,0 x 1/287,5 = 3,4 x Z/58,5 hvoraf beregnes, at Z = 0,12.

Isohydriske vandige lægemidler

Vandige opløsninger med en pH omkring 7,4 kaldes isohydriske, idet pH i blod, tåre- og vævsvæsker er omkring 7,4. pH i blodet er ved legemstemperatur mellem 7,30 og 7,45 og opretholdes i dette område ved hjælp af forskellige stødpudesystemer. Også tårevæsken besidder en vis, svag stødpudekapacitet, hvorimod vævsvæskerne i de fleste organer er uden stødpudekapacitet.

Ved fremstilling af magistrelle lægemidler, der er vandige opløsninger eller dispersioner, som er beregnet til at bringes i direkte kontakt med blod, tåre- eller vævsvæsker, bør det tilstræbes, at formuleringen er isohydrisk og, af hensyn til de fysiologiske forhold på applikationsstedet, uden stødpudeeffekt. Eventuel justering af formuleringens pH bør derfor fortrinsvist udføres ved hjælp af en opløsning af en stærk syre eller base, primært saltsyre eller natriumhydroxid.

Betimeligheden i at fremstille magistrelle lægemidler med afvigende pH beror på en farmaceutisk vurdering af hensyn til lægemidlets stabilitet, de fysiologiske forhold på applikationsstedet samt mængden af lægemiddel, der skal appliceres. Der findes ikke generelle regler for anvendelsen af ikke-isohydriske opløsninger og dispersioner, men følgende forhold kan tjene som en rettesnor.

   
Parenterale lægemidler
Infusionsvæsker fremstilles normalt isohydriske og uden stødpudekapacitet. Opløsninger med ikke-fysiologisk pH, men pH indenfor intervallet 4 til 8 og uden stødpudekapacitet, kan accepteres, når de indgives langsomt. Generelt bør basiske opløsninger undgås. Hvis der anvendes en stødpude, bør opløsningens pH ligge mellem 7,0 og 7.5.
 
Organismens tolerance over for injektionsvæsker til intravenøs og intraarteriel injektion er generelt større end over for infusionsvæsker på grund af det mindre administrerede volumen. Anvendelsen af stødpude kan accepteres for opløsninger i det sure område. Toleransen over for injektionsvæsker med afvigende pH er i øvrigt stærkt afhængig af såvel det administrerede volumen som administrationsstedet, herunder blodgennemstrømning på applikationsstedet. Forholdene ved subkutan injektion er de mest kritiske, fordi der ikke er lokal stødpudeeffekt, og fordi den administrerede dosis kun langsomt fordeles i vævene.
 
Magistrelle lægemidler beregnet for injektion direkte på virkningsstedet, f.eks. intraoculær og intratekal injektion, bør være isohydriske og skal være uden stødpudeeffekt.
   
Øjendråber og øjen-badevande
Vandige opløsninger og dispersioner anses normalt for irritationsfri, når pH ligger mellem 7 og 9. Hvis pH er mindre end ca. 6, vil øjendråber fremkalde øget tåresekretion. Hvis stabilitetshensyn nødvendiggør pH under 6, bør der ikke anvendes stødpude.

Tillæg til lægemiddelformstandarder

Ved fremstilling af magistrelle lægemidler skal de regler, der fremgår af de tilhørende lægemiddelformstandarder, suppleres eller tilpasses i overensstemmelse med de følgende anvisninger og bestemmelser.

Creme

Magistrelle cremer fremstilles, når intet andet er ordineret, med følgende cremegrundlag:
       
Basiscreme
I
Polysorbat 80
5 g
   
Cetostearylalkohol, emulgerende (type B)
50 g
   
Paraffinolie
50 g
   
Glycerolmonostearat 40–50
60 g
       
 
II
Methylparahydroxybenzoat
1 g
   
Glycerol 85%
40 g
   
Sorbitol
70 g
   
Vand, renset
724 g
     
1000 g
 
I sammensmeltes ved ca. 70° C, og II, der forud er opvarmet til kogning og derefter afkølet til 65–70° C, tilblandes under omrøring. Blandingen omrøres jævnligt under afkølingen. Hvid creme.
Blandingen af I og II tåler varmebehandling ved 100° C i 20 minutter.
 

Ved fremstilling af magistrelle cremer skal faste stoffer, der ikke opløses fuldstændig i cremegrundlaget, umiddelbart før anvendelsen sigtes gennem sigte 125.

Magistrelle cremer, der skal konserveres (emulsionscremer, der indeholder mere end 20% vand), kan konserveres med 0,1% parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10% i ethanol 96%.

Gel

Magistrelle geler, der skal konserveres, kan konserveres med 0,1% parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10% i ethanol 96%.

Injektionsvæske

Magistrelle injektionsvæsker, der ordineres i enkeltdosis–beholdere med et deklareret volumen på indtil 20 ml, skal være tilsat følgende overskud af injektionsvæske, beregnet i forhold til det nominelle volumen:

 
 
- indtil 0,75 ml
20%
 
 
- over 0,75 ml og indtil 7,5 ml
10%
 
 
- over 7,5 ml
5%
 
 

Magistrelle injektionsvæsker, der skal konserveres, kan konserveres med 1% benzylalkohol, 0,5% phenol, 0,1% chlorcresol eller 0,1% methylparahydroxybenzoat.

Kutane væsker

Magistrelle kutane væsker, der skal konserveres (f. eks. slim), kan konserveres med 0,1% parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10% i ethanol 96%.

Næsedråber

Magistrelle næsedråber, der skal konserveres, kan konserveres med 0,01% benzalkoniumchlorid + 0,05% natriumedetat.

Orale dråber

Magistrelle dråber, der skal konserveres, kan konserveres med 0,1% parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10% i ethanol 96%; eller med 0,05% kaliumsorbat.

Oralt pulver

Ved magistrel fremstilling af oralt pulver skal, hvis en råvare optræder i kvaliteter med forskellig densitet, vælges den kvalitet, som har den mindste densitet.

Oralt pulver, enkeltdosisbeholder

Magistrelle orale pulvere i endosisbeholdere skal veje mindst 500 mg. Orale pulvere indeholdende lægemiddelstof i mindre mængde tilsættes lactose eller andet indifferent hjælpestof, således at det enkelte pulvers masse bliver 500 mg.

Ved magistrel fremstilling af orale pulvere i endosisbeholder skal, hvis en råvare optræder i kvaliteter med forskellig densitet, vælges den kvalitet, som har den mindste densitet.

Orale væsker

Magistrelle orale væsker, der skal konserveres, kan konserveres med 0,1% parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10% i ethanol 96%; eller med 0,05% kaliumsorbat.

Pudder

Ved magistrel fremstilling af pudder skal, hvis en råvare optræder i kvaliteter med forskellig densitet, vælges den kvalitet, som har den laveste densitet.

Salve

Ved fremstilling af magistrelle salver skal faste stoffer, der ikke opløses fuldstændig i salvegrundlaget, umiddelbart før anvendelsen sigtes gennem sigte 125.

Magistrelle salver, der skal konserveres, kan konserveres med 0,1% parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10% i ethanol 96%.

Suppositorier

Magistrelle suppositorier fremstilles, når ikke andet er ordineret, med hårdfedt som grundmasse og fortrinsvis ved støbning.

Faste stoffer, der er uopløselige i grundmassen, skal umiddelbart før anvendelsen sigtes gennem sigte 125.

Til fremstilling af suppositorier med et lavt indhold af lægemiddelstof (10 mg og derunder) er det tilladt at anvende dette i form af en trituration med lactose. Suppositorier, fremstillet med en grundmasse på fedtbasis, skal opbevares koldt

Tabletter

Ved magistrel fremstilling af ikke–overtrukne tabletter skal det i tabellen angivne system følges i størst mulig udstrækning.

 
Indhold af
lægemiddelstof mg
Diameter
mm
Tilstræbt
bruttomasse mg ca
Grænser for
bruttomasse mg
 
0 – 50
6
100
90-110
 
51 – 100
8
180
160-200
 
101 – 250
10
350
325-375
 
251 – 350
12
450
400-500
 
351 – 450
12
550
500-600
 
451 – 550
13,5
650
600-700
 
551 – 650
13,5
750
700-800
 
651 – 1200
15
delelig med 25
(eks. : 950-1050)
 

Tabletterne skal fremstilles i cirkelrund form med plane flader og skrå kant og skal med diameter 8-13,5 mm være forsynet med delekærv. Tabletter med diameter 6 mm må ikke forsynes med delekærv. Foreskrives tabletter, der indeholder 50 mg lægemiddelstof eller derunder, forsynet med delekærv, skal tabletterne fremstilles med diameter 8 mm (tilstræbt bruttomasse 180 mg).

Ved magistrel fremstilling af tabletter skal, hvis en råvare optræder i kvaliteter med forskellig densitet, vælges den kvalitet, som har størst densitet.

Lægemiddelstoffer, hvis opløselighed i vand er mindre end ca. 3 mg per ml, skal, medmindre nedennævnte metode A anvendes, opfylde følgende prøve for partikelstørrelse:

Lægemiddelstoffet fordeles i en væske med gode dispergeringsegenskaber, hvori stoffet ikke opløses. Ved mikroskopisk undersøgelse af suspension svarende til 10 μg af den faste fase må højst findes 20 partikler, hvis største dimension overstiger 25 μm, og heraf må højst 2 overstige 50 μm, medens ingen partiklers største dimension må overstige 90 μm.

Ved fremstilling af tabletter med et lavt indhold (5 mg og derunder) af lægemiddelstof kan blandingen af lægemiddelstof og hjælpestoffer fremstilles efter en af de nedenfor angivne metoder, idet metode A bør anvendes, når indholdet af lægemiddelstof er 1 mg og derunder.

Metode A: Lægemiddelstoffet opløses, om fornødent ved svag opvarmning, i et egnet flygtigt opløsningsmiddel, hvorefter den for tabletfremstillingen nødvendige mængde lactose (som mindst udgør 60 % af den tilstræbte bruttomasse) gennemfugtes med opløsningen, idet der skylles efter 2 gange, hver gang med ca. 10 % af den anvendte mængde opløsningsmiddel. Blandingen omrøres, til den er ensartet fugtet, og hensættes under omrøring, til den er tør. Efter sigtning (sigte 180) tilblandes stivelse og eventuelle andre stoffer, og blandingen sigtes.

Metode B: Lægemiddelstoffet (sigte 125) udrives med den for tabletfremstillingen nødvendige mængde lactose (sigte 125), og blandingen sigtes. Stivelse og eventuelle andre stoffer tilblandes, og blandingen sigtes.

Vagitorier

Magistrelle vagitorier, der fremstilles ved støbning, fremstilles som anført for suppositorier.

Øjenbadevand, øjendråber og øredråber

Magistrelle øjenbadevande, samt vandige øjendråber og øredråber skal underkastes en varmebehandling ved den højeste temperatur, det pågældende lægemiddel må udsættes for; hvis lægemidlet fremstilles ex tempore, er det i stedet for varmebehandling dog tilladt at anvende filtrering gennem bakterieretentivt filter, f.eks. et membranfilter med porevidde 0,22 μm.

Magistrelle øjenbadevande og øjendråber, der skal konserveres, kan konserveres med 0,5 % phenethanol eller med 0,01 % benzalkoniumchlorid + 0,05% natriumedetat. Magistrelle øredråber, der skal konserveres, kan konserveres med 0,5 % phenethanol.

Diluenda og opløsningsmidler til fremstilling af øjenbadevande, øjendråber eller øredråber, der har været underkastet en varmebehandling i opbevaringsbeholderne, må opbevares i indtil 2 år, såfremt beholderne er forsynet med tætsluttende lukke. Når en beholder er anbrudt, må indholdet højst opbevares 1 måned; denne begrænsning gælder ikke for diluenda af konserveringsstoffer og af lægemiddelstoffer med tilstrækkelig baktericid virkning. På koldt sted må opbevaring kun finde sted i ikke anbrudt beholder med tætsluttende lukke.

Øjensalve

Magistrelle øjensalver fremstilles, når intet andet er ordineret, med følgende øjensalvegrundlag:

         
Basisøjensalve
I
Paraffinolie
200 g
 
 
II
Vaselin
800 g
 
     
1000 g
 
 
II smeltes på vandbad, I tilsættes, og blandingen afkøles under omrøring. Varmebehandles ved 140°C i 3 timer. Blandingen vil fremstå som en gul salve.
Ved fremstilling af magistrelle øjensalver skal faste stoffer, der ikke opløses fuldstændigt i salvegrundlaget, umiddelbart før anvendelsen sigtes gennem sigte 125.
   

Kontrol af magistrelle lægemidler

I medfør af § 27, stk. 1 i bekendtgørelse nr. 1358 af 18. december 2012 om fremstilling og indførsel af lægemidler og mellemprodukter kan fremstilling af magistrelle lægemidler, fritages for prøveudtagning, afprøvning og opbevaring af referenceprøver, i de tilfælde hvor der kun fremstilles en enkelt eller nogle få pakninger.

Patientspecifikke magistrelle lægemidler (til enkeltpatienter) og seriefremstillede (enkeltenheder jf. skema 1) magistrelle lægemidler undtages fra krav om analyse. Magistrelle lægemidler fremstillet ud fra en bulkproduktion skal analyseres i henhold til de i skema 2 angivne retningslinjer.

Lægemidler, der indeholder ikke veldefinerede lægemiddelstoffer, kan for disse stoffers vedkommende nøjes med at blive underkastet en simplificeret identitetskontrol (gælder ikke parenterale lægemidler og øjendråber).

Topikale lægemidler, hvis aktive stoffer kun indeholder zinkoxid, svovl og/eller salicylsyre, kan undtages fra afprøvning.

Der skal, ud over det i skema 2 anførte, fastlægges et program for mikrobiologisk analyse af ikke-sterile magistrelle lægemidler.

Analyser skal, når disse er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé, udføres i henhold til denne beskrivelse.

Det kvantitative indhold af lægemiddelstof i et magistrelt lægemiddel må højst afvige 10 % fra det deklarerede indhold.

Der skal udtages en referenceprøve af hver batch som analyseres.

Skema 2: Test af magistrelle lægemidler.

Lægemiddelform
Batchstørrelse (patientpakninger)
Minimumskrav
Frekvens
Parenteralia
Øjendråber
Sterile øredråber
≥ 3 (parenteralia)
≥ 6 (øjendråber og sterile øredråber)
Kvantitativ bestemmelse
Hver batch
Bioburden (intial kimtal)
Hver batch
Steriltest af
aseptisk fremstillede lægemidler
Hver batch
Parenteralia
≥ 3
Bakterieendotoxiner
Første batch og herefter hver 3. batch dog mindst en gang hvert halve år